GLP-1類藥物，進入超長效時代

11月13日，輝瑞以92億美元完成了對Metsera的收購，此次收購幫助輝瑞拿下了一系列潛力候選藥物，包括即將進入III期臨床的長效注射型GLP-1受體激動劑MET-097i，以及處于I 期臨床的長效胰淀素類似物MET-233i等。此外，禮來與諾和諾德也正積極布局，試圖通過技術創新突破傳統GLP-1類藥物給藥方式的局限，解決當前療法的局限性，包括頻繁注射、可擴展性限制、耐受性和療效限制，實現藥物的長效釋放，從而提高患者的依從性和治療效果。超長效給藥技術的應用或將為減重賽道注入新的生命力。

超長效給藥技術的核心目標是延長藥物在體內的作用時間，減少給藥頻率，目前主流技術包括納米技術、微球技術、脂質體技術、融合蛋白技術和多肽偶聯技術。在GLP-1類藥物研發方面，以Metsera為代表的脂肪酸端基修飾技術、Amgen為代表的抗體偶聯技術、以Camurus與歌禮藥業為代表的皮下儲庫緩控釋技術、以眾生藥業、通化東寶為代表的肽釘合技術走在最前。

01

MET-097i

脂肪酸端基修飾技術

Metsera 的核心管線在于其超長效技術平臺HALO，該平臺將一個脂肪酸鏈修飾到候選肽藥物的端基部分，使其能夠可逆但緊密地結合血漿中的白蛋白，使得藥物無需從白蛋白上解離也可以與GLP-1受體結合發揮作用，大幅延長了藥物在人體內的半衰期。MET-097i在HALO平臺上表現出約380小時的半衰期，支持每月一次給藥。

2024年9月，MET-097i第I/II期試驗的初步結果展現出極具競爭力且持久的減重效果，體重比基線下降7.5%，體重下降效果持續了至少8周。2025年9月，Metsera 宣布MET-097i在IIb階段VESPER-1中28周實現了14.1%的雙重激動劑樣減重。MET-097i作為單藥步入III期臨床，HALO平臺上的MET-233i、MET-097o/MET-224o（口服GLP-1RA）等也正積極推進。

圖示：MET-097i減重效果

圖示：Metsera管線

02

AMG133

抗體偶聯技術

安進的GIPR抗體融合GLP-1新藥AMG133已進入III 期臨床階段，其半衰期約為21天，約為食品藥品監督管理局批準的每周一次治療藥物的最長效期藥物的3倍，支持每月一次或更少頻率的給藥。在6月23日《新英格蘭醫學雜志》上發表的II期臨床結果中，每月一次的AMG133顯著減輕了肥胖參與者的體重，肥胖組參與者平均體重減輕高達19.9%，肥胖糖尿病組參與者平均體重減輕最高達17.0%，最后一次給藥后最長可維持減重效果到150天，同時心臟代謝指標也隨之改善。

在國內，信達生物的兩個抗體多肽偶聯物管線目前處于臨床前階段，鴻運華寧、康寧杰瑞等相同技術路徑產品已進入臨床研發階段。

圖示：AMG133抗體偶聯機制（Cell Rep Med 2021）

圖示：AMG133改善體重與糖化血紅蛋白水平（N Engl J Med 2025）

03

CAM2056

皮下儲庫緩控釋技術

禮來與諾和諾德分別與Camurus與Ascendis達成戰略合作，將利用它們的緩控釋技術平臺開發超長效管線。國內的歌禮制藥也利用其皮下儲庫ULAP技術平臺開發了多款超長效減肥藥管線。

Camurus的FluidCrystal平臺核心是利用特殊的液體晶體材料，在體內可以形成穩定的藥物儲存庫，藥物從儲存庫中緩慢釋放，達到長效作用。Camurus與諾和諾德合作，正開發基于此技術的司美格魯肽月制劑改良新藥CAM2056，目前已進入I期臨床。Ascendis的TransCon技術利用前藥系統，通過化學修飾將藥物與惰性載體分子結合，形成穩定的前藥復合物，在體內緩慢釋放活性藥物。2024年11月諾和諾德獲Ascendis獨家授權使用TransCon開發長效 GLP-1 受體激動劑。

圖示：CAM2056的10mg滴定組療效整體優于Wegovy

圖示： TransCon技術機制

歌禮制藥基于皮下儲庫ULAP技術平臺開發的GLP-1小分子ASC30，其皮下制劑半衰期長達36天，針對肥胖患者每月一次給藥的美國IIa期臨床已完成首批受試者給藥。

圖示：歌禮制藥ULAP平臺超長效減肥藥在研管線

04

RAY1225

肽釘合技術

肽釘合技術的核心是通過化學修飾將多肽鏈中的特定氨基酸殘基連接起來，形成穩定的“釘合”結構。這種結構可以顯著增強多肽的穩定性和生物活性，同時減少其在體內的降解和失活。同時肽釘合技術還可以結合其他化學修飾方法，如添加親水性或疏水性基團，進一步優化多肽的理化性質和生物活性。在國內，眾生藥業與通化東寶已運用肽釘合技術開發出了長效減肥管線 RAY1225 與 THDBH120。

RAY1225注射液屬于GIP和GLP-1雙重受體激動劑，I期臨床研究結果顯示RAY1225注射液半衰期為替爾泊肽的2倍，同等劑量下暴露量更高，有望實現兩周給藥一次。2025年6月在ADA會議上，RAY1225展示的II期臨床試驗結果中，治療10周后RAY1225各組平均體重降幅均超過10%，治療24周9mg組下降超過15%，治療24周時體重下降≥5%的參與者比例高達95.1%，胃腸道反應也較輕。

通化東寶的THDBH120達到減肥Ib期臨床試驗主要終點，正在進行II期臨床，結果顯示與安慰劑相比，每周和每兩周服用THDBH120方案均顯著減輕體重（p < 0.01），且劑量效應關系明顯，治療結束時（第一劑后第4周或第6周），兩組試驗者體重均值較基線分別下降7.38%、8.03%和9.36%。

圖示：ADA上發表的RAY1225II期臨床試驗結果

雖然，超長效給藥技術在實際應用中仍面臨諸多挑戰，包括普遍出現的胃腸道反應，以及制備工藝復雜、成本較高、生物安全性有待進一步驗證等問題。但是，這并不妨礙超長效給藥技術在GLP-1類藥物研發中的廣闊應用前景。尤其是，在GLP-1類藥物研發中的應用已取得顯著成果，進一步優化現有的超長效給藥技術，提高其穩定性和可控性，同時開發多靶點GLP-1類藥物，實現長效協同治療效果將是未來的發展方向。通過技術創新、多靶點協同、個性化醫療、臨床應用拓展和成本控制等多方面的努力，有望進一步提高GLP-1類藥物的治療效果和患者依從性，為糖尿病和肥胖等疾病的治療帶來新的突破。

參考資料：

1.Jastreboff AM, Ryan DH, Bays HE, et al. Once-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity - A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2025;393(9):843-857. doi:10.1056/NEJMoa2504214

2.Lu SC, Chen M, Atangan L, et al. GIPR antagonist antibodies conjugated to GLP-1 peptide are bispecific molecules that decrease weight in obese mice and monkeys. Cell Rep Med. 2021;2(5):100263. Published 2021 Apr 30. doi:10.1016/j.xcrm.2021.100263

3.https://www.globenewswire.com/news-release/2025/09/29/3158095/0/en/Metsera-Reports-Positive-Phase-2b-Results-for-First-and-Best-in-Class-Ultra-long-Acting-GLP-1-RA-Candidate-MET-097i-Enabling-Rapid-Transition-into-Phase-3.html

4.https://diabetesjournals.org/diabetes/article/74/Supplement_1/795-P/158960/795-P-Efficacy-and-Safety-of-RAY1225-Once-Every

5.https://www.thdb.com/en/companynews-show-464.html

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