Nature正刊！mRNA 新冠疫苗可重塑腫瘤免疫并增強免疫檢查點抑制劑的療效

mRNA 新冠疫苗已成為意想不到的免疫調節劑，能夠增強抗腫瘤應答。盡管免疫檢查點抑制劑（ICIs）已徹底改變癌癥治療格局，在多種腫瘤類型中實現了持久緩解，但僅有部分患者能獲得長期獲益 —— 因為大多數實體瘤在免疫層面仍處于 “冷腫瘤” 狀態，缺乏預先存在的抗腫瘤免疫力。

傳統上，研究人員一直探索通過個性化 mRNA 癌癥疫苗，借助新抗原特異性激活來使腫瘤對免疫檢查點抑制劑敏感；然而，這類疫苗的復雜性和制備周期限制了其廣泛應用。本研究表明，臨床可及的新冠病毒（SARS-CoV-2）mRNA 疫苗同樣能充當強效免疫激活劑，無需靶向腫瘤抗原即可重塑腫瘤 - 免疫界面，并增強對免疫檢查點阻斷治療的應答。

/ 作用機制解析 /

在黑色素瘤和肺癌的臨床前模型中，新冠病毒刺突蛋白 mRNA-LNPs 誘導全身 I 型干擾素（IFNα）及其他抗病毒細胞因子激增，驅動樹突狀細胞、巨噬細胞等抗原呈遞細胞（APCs）的強效激活。這種先天免疫激活導致主要組織相容性復合體 II 類分子（MHC-II）表達增加、抗原呈遞能力增強，并在淋巴器官中啟動腫瘤反應性 CD8?T 細胞的活化。

該效應嚴格依賴 IFNα 信號通路：阻斷 I 型干擾素受體 1（IFNAR1）會完全消除抗腫瘤活性，而抑制 IL-1 則無此影響。IFN 驅動的先天免疫激活還會導致腫瘤細胞上 PD-L1 表達上調，這表明mRNA 疫苗能將免疫沉默的腫瘤轉化為炎癥性、PD-L1 陽性表型，使其后續可對 PD-1/PD-L1 阻斷治療產生應答。

在多種小鼠模型中，RNA-LNPs 與抗 PD-1 抗體聯合治療產生了協同抗腫瘤消退效應，使表達激活標志物（PD-1、CD69、4-1BB）且能識別GP100、TRP2、WT1、生存素、 Claudin-6 等黑色素瘤相關抗原的腫瘤特異性 CD8?T 細胞在腫瘤內的浸潤增加一倍。值得注意的是，將刺突蛋白替換為非腫瘤抗原（如巨細胞病毒pp65 蛋白）也取得了類似結果，這表明驅動治療效應的是 mRNA 和脂質納米顆粒的先天免疫原性，而非其編碼的抗原。

/人體轉化相關性研究/

為驗證跨物種保守性，研究人員對接受 mRNA-1273 或 BNT162b2 疫苗接種的健康志愿者進行了細胞因子和免疫激活譜的縱向分析。接種后 24 小時內，血漿 IFNα 水平較基線升高近 280 倍，同時伴隨 IL-6、IFN-γ 和趨化因子 CXCL10 的短暫激增，循環中的 CD11b?髓系細胞和 CD11c?樹突狀細胞上 PD-L1 表達上調。NK 細胞和 T 細胞也同步激活，分別表現為 CD25 和 CD69 表達增加。這些效應在 7 天內消退，與短暫但強效的全身性免疫重塑特征一致。

/ 臨床研究結果 /

近日，MD 安德森癌癥中心的一項回顧性分析，納入了 2015 年至 2022 年間接受免疫檢查點抑制劑治療的 1000 余名非小細胞肺癌（NSCLC）或黑色素瘤患者。與未接種疫苗的對照組相比，在免疫檢查點抑制劑治療啟動后 100 天內接種新冠 mRNA 疫苗的患者，總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）顯著延長，相關研究文章刊登《Nature》

非小細胞肺癌（n=884）：接種疫苗患者的中位總生存期為 37.3 個月，未接種者為 20.6 個月；3 年總生存率分別為 55.7% 和30.8%（校正風險比 HRadj=0.51，95% 置信區間 0.37-0.71，p<0.0001）。

轉移性黑色素瘤（n=210）：接種疫苗患者的中位總生存期為 26.7 個月，未接種者未達到（校正風險比 HRadj=0.37，95% 置信區間 0.18-0.74，p=0.0048），同時無進展生存期也得到相應改善。

a 圖：非小細胞肺癌 + 免疫檢查點抑制劑治療，接種新冠 mRNA 疫苗組 vs 未接種組（校正風險比 HRadj=0.52，95% 置信區間0.37-0.74，p=6.24×10??）；b 圖：不可切除 III 期非小細胞肺癌 + 免疫檢查點抑制劑治療，接種新冠 mRNA 疫苗組 vs 未接種組（校正風險比 HRadj=0.37，95% 置信區間 0.16-0.89，p=0.0268）；c 圖：IV 期非小細胞肺癌 + 免疫檢查點抑制劑治療，接種新冠 mRNA 疫苗組 vs 未接種組（p=0.0002）；d 圖：IV 期黑色素瘤 + 首次免疫檢查點抑制劑治療，接種新冠 mRNA 疫苗組 vs 未接種組（校正風險比 HRadj=0.63，95% 置信區間 0.40-0.98，p=0.0383）；e 圖：IV 期黑色素瘤 + 首次免疫檢查點抑制劑治療，接種新冠 mRNA 疫苗組 vs 未接種組（校正風險比 HRadj=0.37，95% 置信區間 0.18-0.74，p=0.0048）

經傾向評分匹配、時間偏倚校正以及控制 39 項臨床協變量的多變量 Cox 回歸分析后，這種生存獲益仍然存在。接受其他疫苗（流感疫苗、肺炎球菌疫苗）的患者，或未接受免疫檢查點抑制劑僅接受化療的患者，均未觀察到生存優勢，這凸顯了 mRNA 疫苗與免疫檢查點抑制劑協同作用的特異性。

/ 腫瘤微環境調控 /

對 2315 份非小細胞肺癌活檢樣本的病理學分析顯示，在活檢前 100 天內接種疫苗的患者，其 PD-L1 腫瘤比例評分（TPS）顯著更高（接種組 31% vs 未接種組 25%，p=0.045），且PD-L1≥50%（單藥免疫檢查點抑制劑治療的關鍵合格閾值）的可能性增加 29%。一個更大規模、不局限于特定腫瘤類型的 5317 份 PD-L1 評估樣本隊列顯示，近期接種疫苗的患者 PD-L1 TPS 持續增加 37%。

重要的是，基線 PD-L1<1% 的 “冷” 非小細胞肺癌患者，若在免疫檢查點抑制劑治療啟動前后接種 mRNA 疫苗，其總生存期與 PD-L1 高表達患者相當，這表明 mRNA 疫苗能將免疫抵抗型腫瘤轉化為免疫檢查點抑制劑敏感型表型。

/ 潛在作用機制模型 /

研究數據支持如下模型：mRNA 疫苗通過 I 型干擾素誘導全身性先天免疫激活，驅動抗原呈遞細胞成熟和腫瘤抗原呈遞；這一過程啟動效應 T 細胞應答，T 細胞浸潤腫瘤后引發腫瘤細胞 PD-L1 上調；后續的 PD-1/PD-L1 阻斷治療維持 T 細胞的細胞毒性，最終導致腫瘤消退和生存改善。這一機制級聯有效 “重置” 了癌癥 -免疫循環，將免疫惰性腫瘤轉化為應答性腫瘤。

/ 討論與意義 /

這些發現表明，臨床可及的非腫瘤靶向 mRNA 疫苗可作為免疫檢查點阻斷治療的免疫佐劑，為克服內在的免疫檢查點抑制劑耐藥性提供了一種實用且易獲取的手段。mRNA-LNPs 制劑通過黑色素瘤分化相關基因 5（MDA5）介導的識別和 I 型干擾素信號通路引發強效先天免疫激活，這為其與免疫檢查點抑制劑的協同作用提供了機制基礎。

除了預防感染性疾病的傳統用途外，現成可用的 mRNA 平臺可能成為一類新型通用免疫治療增敏劑，補充或銜接個性化癌癥疫苗的應用。這些結果挑戰了抗病毒免疫與抗癌免疫之間的傳統界限，凸顯了可通過治療性利用的共同分子通路，為提升免疫檢查點抑制劑療效提供了新方向。

參考：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09655-y

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