Dev Cell | 劉光慧/張維綺等構(gòu)建早衰癥血管類器官，發(fā)現(xiàn)SRF是防治血管衰老的潛在靶點(diǎn)

血管衰老是心血管疾病發(fā)生的主要驅(qū)動(dòng)因素，而心血管疾病是導(dǎo)致全球老年人口死亡的首要原因。哈欽森-吉爾福德早衰綜合征（Hutchinson-Gilford progeria syndrome, HGPS）是一種罕見的、由LMNA基因突變引起的兒童早衰性疾病，患者表現(xiàn)出加速的全身性衰老，其中進(jìn)行性的血管病變尤為突出，常因心肌梗死或廣泛性動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管并發(fā)癥早夭，平均壽命僅約14.5歲。長期以來，由于缺乏能夠在體外復(fù)現(xiàn)人類血管復(fù)雜三維結(jié)構(gòu)及體內(nèi)病理特征的模型，深入研究人類血管衰老的內(nèi)在機(jī)制面臨挑戰(zhàn)，這也嚴(yán)重制約了有效血管保護(hù)策略的開發(fā)。

2025年11月27日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究員與中國科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員合作，在Developmental Cell在線發(fā)表了題為“Vascular organoid model of Hutchinson-Gilford progeria syndrome uncovers repression of the SRF pathway in premature aging”的研究論文。該研究利用基因編輯和人多能干細(xì)胞定向分化技術(shù)，首次成功構(gòu)建了模擬HGPS的人類血管類器官（Blood Vessel Organoid,BVO）模型。該模型在三維尺度上高度重現(xiàn)了HGPS患者血管系統(tǒng)的多種病理特征。通過多組學(xué)整合分析，研究揭示了轉(zhuǎn)錄因子SRF（Serum Response Factor）的表達(dá)下調(diào)是驅(qū)動(dòng)血管早衰的一個(gè)核心事件，為干預(yù)衰老相關(guān)心血管疾病提供了新的潛在靶點(diǎn)。

傳統(tǒng)的二維（2D）細(xì)胞培養(yǎng)模型難以模擬血管的立體結(jié)構(gòu)與體內(nèi)微環(huán)境，無法真實(shí)反映血管發(fā)育和疾病過程中的復(fù)雜細(xì)胞間相互作用。研究團(tuán)隊(duì)利用基于第三代高容量腺病毒載體（HDAdV）的基因編輯技術(shù)在人胚胎干細(xì)胞（hESC）中引入HGPS致病突變（LMNA c.1824C>T, p.G608G），并誘導(dǎo)其分化為自組織形成的3D血管類器官（BVO）。與野生型相比，HGPS BVO成功重現(xiàn)了一系列典型的早衰病理特征，包括早衰蛋白（Progerin）的積累、顯著的核膜內(nèi)陷、基底膜結(jié)構(gòu)不連續(xù)以及血管屏障功能受損。尤為關(guān)鍵的是，該模型成功模擬了血管新生能力的衰退，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞頂端絲狀偽足減少、血管出芽長度縮短及增殖能力下降。同時(shí)，HGPS BVO內(nèi)還伴隨著DNA損傷標(biāo)志物（如γH2AX）增加、細(xì)胞凋亡增多及線粒體形態(tài)與功能異常等表型。此外，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建了融合血管與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的血腦屏障類器官（BBBO），證實(shí)上述病理特征在腦血管模型中同樣存在，提示HGPS引起的血管功能障礙具有普遍性。

為解析HGPS血管病變的分子機(jī)制，研究人員對(duì)血管類器官進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組測序分析，發(fā)現(xiàn)HGPS BVO中下調(diào)的基因主要富集于血管發(fā)育、血管生成及細(xì)胞外基質(zhì)組織等通路。通過轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合基序富集分析，研究人員鎖定SRF為調(diào)控這些下調(diào)基因的核心轉(zhuǎn)錄因子。研究團(tuán)隊(duì)在多個(gè)層面驗(yàn)證了這一發(fā)現(xiàn)：在HGPS BVO及從中分離的HGPS血管內(nèi)皮細(xì)胞中，SRF蛋白水平顯著降低；值得注意的是，在自然衰老的非人靈長類動(dòng)物主動(dòng)脈組織中，同樣觀察到了SRF的顯著下調(diào)，表明SRF表達(dá)下降是一種跨物種保守的血管衰老標(biāo)志。

功能獲得與缺失實(shí)驗(yàn)表明，在野生型血管內(nèi)皮細(xì)胞中敲低SRF，足以重現(xiàn)核膜異常、DNA損傷積累及血管生成受損等HGPS相關(guān)表型。反之，在HGPS血管內(nèi)皮細(xì)胞和HGPS BVO中過表達(dá)SRF，則能有效改善細(xì)胞核形態(tài)異常、降低DNA損傷水平，并成功恢復(fù)受損的血管生成能力與血管屏障完整性。

在分子機(jī)制層面，研究人員利用基因組水平的CUT&Tag和ATAC-seq技術(shù)繪制了血管內(nèi)皮細(xì)胞的全基因組SRF轉(zhuǎn)錄因子DNA結(jié)合及染色質(zhì)開放性圖譜。結(jié)果顯示，在HGPS細(xì)胞中，SRF在其靶基因位點(diǎn)的結(jié)合顯著減少，且這些位點(diǎn)伴隨著染色質(zhì)可及性的降低。機(jī)制上，SRF通過直接結(jié)合并維持下游關(guān)鍵促血管生成基因（如參與VEGFA-VEGFR2信號(hào)通路的組分、CDH2、CCN1等）調(diào)控區(qū)域的染色質(zhì)開放狀態(tài)，從而驅(qū)動(dòng)血管發(fā)育與維持程序。SRF的缺失導(dǎo)致這些關(guān)鍵基因的表達(dá)被抑制，進(jìn)而引發(fā)血管功能障礙與衰老。

該研究創(chuàng)新性地利用人源血管類器官模型系統(tǒng)揭示了早衰性血管病變的分子機(jī)制，確立了SRF在維持血管穩(wěn)態(tài)和延緩血管衰老中的關(guān)鍵作用。該成果不僅為理解人類血管衰老提供了強(qiáng)大的三維研究平臺(tái)，也為開發(fā)針對(duì)早衰癥及增齡性心血管疾病的防治策略提供了重要的理論依據(jù)和潛在的干預(yù)靶點(diǎn)。

圖：HGPS血管類器官模型揭示SRF通路在血管衰老中的作用機(jī)制

中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）張維綺研究員和中國科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員為該論文的共同通訊作者。中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）博士研究生孫曉燕、碩士研究生車姍姍、博士后王恒超和副研究員范艷玲為該論文共同第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2025.10.019

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