AD療法三天遭遇兩場滑鐵盧

阿爾茨海默病療法的開發(fā)在過去的幾天內(nèi)接連遭遇滑鐵盧：諾和諾德試圖借助semaglutide在代謝和炎癥調(diào)控方面的潛在作用，探索其在早期阿爾茨海默病中的疾病修飾效果，但兩項大型三期試驗均未能顯示認知或功能下降的延緩；幾乎在同一時間，強生旗下的抗tau抗體在中期研究中同樣未能證明對疾病進展產(chǎn)生影響。

01

一次對GLP-1延伸路徑的現(xiàn)實檢驗

諾和諾德在11月24日公布的EVOKE與EVOKE+結(jié)果，為GLP-1藥物在阿爾茨海默病領(lǐng)域的探索畫上了階段性的終止符。這兩項試驗共納入3808名55至85歲的早期患者，研究目標(biāo)是評估口服版semaglutide是否能夠在兩年的隨訪期內(nèi)減緩認知和功能下降的速度。諾和諾德最終確認，試驗未能達到主要終點，所觀察到的疾病進展與對照組相比并無統(tǒng)計學(xué)意義上的改善。這一結(jié)果強化了外界此前對GLP-1類藥物在神經(jīng)退行性疾病上的不確定預(yù)期：即便在代謝疾病領(lǐng)域擁有充分驗證的療效，其跨病理領(lǐng)域的作用并未得到證實。

EVOKE項目在設(shè)計之初就帶有明顯的探索性質(zhì)。諾和諾德多次強調(diào)這是一個“成功概率很低”的嘗試，旨在驗證早期觀察到的少量生物標(biāo)志物信號是否能夠轉(zhuǎn)化為臨床獲益。然而研究提前終止，原計劃三年的隨訪只進行了兩年，外界普遍認為這是因為療效信號不足以支持繼續(xù)推進。在試驗結(jié)果公布后，諾和諾德股價一度下跌超過12%，反映了市場對公司擴展至神經(jīng)疾病領(lǐng)域預(yù)期破滅的反應(yīng)。

從戰(zhàn)略角度看，semaglutide的失敗意味著諾和諾德失去了一個潛在規(guī)模極大的新適應(yīng)癥。阿爾茨海默病患者超過5500萬例，而目前全球僅有針對β-淀粉樣蛋白路徑的兩款減緩疾病進展藥物獲批。若GLP-1能成功延伸至神經(jīng)退行性疾病，將不僅為這一類藥物打開全新的治療領(lǐng)域，也可能讓諾和諾德在與禮來競爭中獲得新的領(lǐng)先點。然而現(xiàn)在，市場普遍認為這一方向的可行性遠低于此前的預(yù)期，UBS甚至在試驗前就將成功概率估算為約10%。

諾和諾德宣稱，試驗中確實觀察到與阿爾茨海默病相關(guān)的部分生物標(biāo)志物變化，但未提供具體指標(biāo)，也未說明這些變化是否具有一致方向或統(tǒng)計學(xué)意義。在主要終點失敗的情況下，這些biomarker的變化不足以改變整體判斷。阿爾茨海默氏協(xié)會對此表示失望，但也強調(diào)GLP-1類藥物在不同機制下可能仍具有研究價值。

此次失敗不僅對諾和諾德具有現(xiàn)實影響，也對整個領(lǐng)域具有方法學(xué)層面的意義。GLP-1是代謝疾病治療歷史上最成功的創(chuàng)新路徑之一，因此其跨系統(tǒng)效應(yīng)在過去幾年備受關(guān)注。然而，EVOKE與EVOKE+的結(jié)果表明，在阿爾茨海默病這樣的高度結(jié)構(gòu)化病理體系中，單純依靠代謝或炎癥改善所帶來的間接作用可能不足以改變疾病軌跡。相比之下，目前唯一獲得驗證的仍是β-淀粉樣蛋白清除策略，而tau蛋白相關(guān)治療則持續(xù)面臨著很大的不確定性。

02

Tau蛋白抗體療法的又一次重大挫折

雖然semaglutide在阿爾茨海默病中的試驗并未成功，但這一結(jié)果本身并未改變行業(yè)對非傳統(tǒng)病理機制的探索熱度。相比代謝和炎癥調(diào)控策略，圍繞tau蛋白的研發(fā)在過去幾年中獲得了更高的關(guān)注度，被視為有可能補足淀粉樣蛋白治療不足的一條關(guān)鍵路徑。正因如此，tau靶向療法一直被寄望成為下一類能夠真正改變疾病進程的手段。在這樣的背景下，近期公布的幾項以tau為核心的中期和后期研究，自然成為業(yè)內(nèi)重點關(guān)注的對象，也使得這些試驗的結(jié)果格外引人注目。

之所以有如此高的關(guān)注度，是因為tau蛋白病理并不僅限于阿爾茨海默病本身。阿爾茨海默病屬于一類被統(tǒng)稱為tauopathies的神經(jīng)退行性疾病，它們的共同點在于tau蛋白在腦內(nèi)發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能上的異常變化。正常情況下，tau維持神經(jīng)元微管的穩(wěn)定，并支持細胞之間的訊號傳遞；當(dāng)tau出現(xiàn)異常磷酸化或聚集時，這些基礎(chǔ)功能會逐漸失效，隨之出現(xiàn)認知下降、記憶受損以及情緒與行為方面的變化。除阿爾茨海默病之外，額顳葉癡呆、原發(fā)性進行性失語、皮質(zhì)基底節(jié)變性、進行性核上性麻痹和慢性創(chuàng)傷性腦病等疾病，也都以tau蛋白異常為核心病理機制，在受累腦區(qū)和臨床表現(xiàn)上各有不同，卻共享相似的神經(jīng)毒性過程。

這種跨疾病的共同病理，使tau成為近年來神經(jīng)退行性疾病研究中最受關(guān)注的靶點之一。在此背景下，多個針對tau的抗體、疫苗或基因調(diào)控療法陸續(xù)進入臨床階段，而它們的成敗在很大程度上將影響未來這一方向的整體判斷。

在圍繞tau蛋白的研發(fā)不斷升溫的背景下，強生最重要的阿爾茨海默病項目之一宣布失敗。公司于2025年11月24日確認，其抗tau抗體posdinemab在一項二期臨床研究中未能減緩早期阿爾茨海默病患者的認知和功能下降速度。獨立評估委員會在例行的數(shù)據(jù)審查中得出結(jié)論，治療組在認知與功能的綜合量表iADRS上的變化與安慰劑相比沒有差異，繼續(xù)推進研究也無法實現(xiàn)預(yù)設(shè)目標(biāo)?；谶@一判斷，強生停止了研究，并表示將在后續(xù)公布更完整的數(shù)據(jù)。

這項名為Autonomy的試驗共納入500余名處于阿爾茨海默病早期階段的受試者，患者被隨機分配接受兩種不同劑量的posdinemab或安慰劑。研究設(shè)定的主要終點是在兩年隨訪期結(jié)束時，iADRS的下降幅度是否能夠出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)意義上的減緩。該指標(biāo)同時涵蓋認知和日常功能，被廣泛視為評估疾病進展的關(guān)鍵量表。除了主要終點外，研究還同步監(jiān)測了多項臨床測量及成像指標(biāo)，試圖從多維度判斷藥物是否具備潛在的疾病修飾效應(yīng)。

這項研究的重要性在于，它被業(yè)內(nèi)視為判斷tau抗體能否在臨床上實現(xiàn)實際改善的關(guān)鍵驗證。過去十年中，UCB、Roche、AC Immune等多家公司均圍繞tau設(shè)計了抗體或疫苗形式的療法，但在不同階段的研究中均未能達到主要臨床終點。UCB的bepranemab在2024年公布數(shù)據(jù)后同樣未顯示認知與功能改善；而AC Immune的疫苗項目也在更早的試驗中受挫。盡管各家公司在靶點選擇和抗體結(jié)構(gòu)上有所區(qū)別，但這些連續(xù)的陰性結(jié)果使得tau抗體能否真正改變臨床進展成為懸而未決的問題。

posdinemab的靶點位于tau蛋白的中段區(qū)域，與UCB的bepranemab作用位點相近。這一策略曾被強生認為能夠在科學(xué)上補足此前N端抗體的不足。強生曾在其財報會上表示，posdinemab針對的表位與此前失敗項目不同，前期實驗也顯示這種結(jié)合作用可能阻斷tau在神經(jīng)元之間的擴散。強生當(dāng)時認為，如果藥物能夠?qū)崿F(xiàn)這一作用，將有機會在2028年前后獲批，并在成熟市場達到數(shù)十億美元的峰值銷售。

隨著臨床結(jié)果公布，這一設(shè)想暫時告一段落。盡管強生仍在推進另一款tau免疫療法JNJ-2056，并與AC Immune合作開展相關(guān)研究，但posdinemab的失敗再次凸顯了細胞外tau抗體策略的局限性。包括默沙東、Voyager Therapeutics等企業(yè)仍在開發(fā)基于抗體的方案，而Biogen則嘗試從細胞內(nèi)tau的角度切入，其antisense oligonucleotide項目目前處于二期階段。未來數(shù)據(jù)是否能夠提供不同結(jié)果，暫時仍需等待。

無論后續(xù)數(shù)據(jù)如何解讀，posdinemab的失敗使得tau靶點的爭議進一步加深。隨著連續(xù)數(shù)項抗體項目未能在臨床中展現(xiàn)穩(wěn)定療效，行業(yè)對tau路徑的驗證正在變得愈發(fā)謹慎，也使得這一曾被寄予厚望的方向面臨更復(fù)雜的評估環(huán)境。

03

整個行業(yè)仍依賴抗β-amyloid抗體

在阿爾茨海默病領(lǐng)域，tau靶點之所以長期被寄予厚望，源于其在神經(jīng)退行性過程中的核心位置。病理性tau的擴散與神經(jīng)纖維纏結(jié)，被認為與認知下降和神經(jīng)元丟失關(guān)系更為直接。因此，在抗β-amyloid抗體治療的臨床效果仍然有限且分化明顯的背景下，業(yè)界曾普遍將希望寄托于tau抗體、tau疫苗及基因調(diào)控等一系列更“貼近病理核心”的策略。

與抗tau蛋白抗體的屢屢碰壁形成直接對照的是，β-amyloid通路在過去幾年里逐步建立了確證性證據(jù)。Leqembi和Kisunla雖然療效有限，使用門檻較高，但它們在延緩認知和功能下降方面達到了歷史上最清晰的臨床證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)，也成為目前唯一獲得監(jiān)管認可的疾病修飾類治療。隨著皮下劑型陸續(xù)推出和早期干預(yù)研究不斷推進，β-amyloid療法在行業(yè)中的地位重新加強。

在這種背景下，tau路徑的連續(xù)失敗不僅是單一機制的挫折，更實際改變了整個研發(fā)格局的重心：行業(yè)原本試圖尋求在淀粉樣蛋白之外的第二條主干路線，而tau被視為最有可能承擔(dān)這一角色；如今這一假設(shè)缺乏臨床驗證，使得淀粉樣蛋白通路重新成為研發(fā)和商業(yè)化路徑中唯一具有明確方向的機制。

這種變化并非意味著β-amyloid路徑完美，而是說明在現(xiàn)階段的證據(jù)體系下，它是唯一能夠在大規(guī)模試驗中產(chǎn)生穩(wěn)定信號的病理通路。隨著semaglutide未能提供跨病理機制的改善信號，tau抗體再次失敗，其他方向尚未取得能改變臨床路徑的結(jié)果，淀粉樣蛋白因此自然成為行業(yè)評估阿爾茨海默病治療現(xiàn)實進展的基準(zhǔn)點。

正是由于tau路徑未能在關(guān)鍵研究中展現(xiàn)臨床收益，整個研發(fā)生態(tài)目前呈現(xiàn)出更加單一的結(jié)構(gòu)：投入集中于淀粉樣蛋白，驗證集中于早期干預(yù)，而關(guān)于tau是否能夠在更早階段、以不同方式或不同生物標(biāo)志物切入獲得成功的討論仍處于不確定狀態(tài)。

Ref.

1.Jacobsen,S.et al.Novo Nordisk Alzheimer's drug trials fail in blow to weight-loss giant.Reuters.24.11.2025.

2.Taylor,N.P.J&J's$5B Alzheimer's hope fades as anti-tau antibody posdinemab flops in phase 2.Fierce Biotech.24.11.2025.

3.Alzheimer’s and other Tauopathies.AVIADOBIO.

4.McKenzie,H.J&J’s Anti-Tau Bet Falls Flat in Mid-Stage Alzheimer’s Trial.Biospace.24.11.2025.

圖片來源：攝圖網(wǎng)

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