上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
肝細胞癌（HCC）是肝癌的主要亞型，也是全球癌癥相關死亡的主要原因之一，其發病率和死亡率一直居高不下。
盡管靶向腫瘤特異性抗原已成為癌癥免疫治療的基石，但當前的方法主要聚焦于基因突變產生的新抗原，其人群覆蓋率有限。
2025 年 11 月 28 日，復旦大學附屬中山醫院樊嘉院士、高強教授團隊在Cell Research期刊發表了題為：Harnessing alternative splicing for off-the-shelf mRNA neoantigen vaccines in hepatocellular carcinoma 的研究論文。
該研究發現，肝細胞癌（HCC）中mRNA異常剪接事件的發生頻率遠高于體細胞突變，并能產生數量更多、免疫原性更強且患者適用性更廣的免疫原性多肽?；谶@一發現，研究團隊開發了利用 mRNA 異常剪接的現貨型 mRNA 疫苗，用于肝細胞癌治療。
在這項最新研究中，研究團隊通過對 279 例肝細胞癌（HCC）患者的多組學數據進行整合分析，發現mRNA異常剪接事件的發生頻率比體細胞突變高出 59 倍以上，并能產生數量更多、免疫原性更強且患者適用性更廣的免疫原性多肽（人群覆蓋率達 50.94%，而突變產生的新抗原的人群覆蓋率僅為 4.40%）。
基于對異常剪接的 mRNA 轉錄本的發現，研究團隊通過嚴格的篩選流程鑒定出 34 個新抗原，并優先選擇了具有強免疫原性的靶點用于進一步的疫苗開發。概念驗證性體內實驗證實，編碼這些新抗原的 mRNA 疫苗，能夠有效誘導顯著的腫瘤消退，并增強腫瘤內新抗原反應性T細胞的浸潤。
研究團隊還針對肝細胞癌（HCC）中存在的抗原加工相關轉運體（Transporter-associated Antigen Processing，TAP）缺陷這一挑戰，提出了利用不依賴于 TAP 的、源自異常剪接的新抗原來規避腫瘤的免疫逃逸策略。
總的來說，這項研究確立了mRNA 異常剪接作為開發肝細胞癌（HCC）的現貨型（Off-the-Shelf）mRNA 疫苗的一個前景廣闊的新抗原來源，并強調了克服抗原呈遞障礙對于實現有效免疫治療的必要性。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41422-025-01199-0
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