PNAS丨胡承/嚴婧/程翔合作團隊揭示GPSM1通過調控單核/巨噬細胞趨化及炎癥促進動脈粥樣硬化的新機制

動脈粥樣硬化作為一種慢性炎癥性疾病，是全球心血管疾病死亡的主要原因。該疾病的進展依賴于單核細胞的持續活化及其向血管壁的浸潤。在病變部位，受損的血管內皮細胞釋放黏附分子，介導單核細胞進入內膜下間隙轉化為攝取氧化低密度脂蛋白的泡沫細胞。這些細胞進一步分泌多種促炎因子與趨化因子，形成正反饋環路，持續放大單核細胞的浸潤與血管局部炎癥反應。此外，單核與巨噬細胞可被多種危險信號“預激活”，進入高反應狀態，表現為趨化與黏附能力顯著增強。因此，深入解析單核-巨噬細胞活化與趨化的關鍵調控因子，對于揭示動脈粥樣硬化的發病機制并開發新型治療策略具有重要意義。

近日，上海市第六人民醫院胡承、嚴婧團隊與華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院（武漢協和醫院）程翔團隊合作在PNAS上發表了題為Myeloid GPSM1 regulates atherosclerosis progression by governing monocyte and macrophage activation and chemotaxis的研究論文。該研究發現了動脈粥樣硬化斑塊形成和發展的新調控因子—G蛋白信號調節因子1（GPSM1），并闡明了其促進單核細胞“預激活”和趨化的分子機制。

研究團隊在小鼠和人類的主動脈粥樣硬化斑塊中發現病變巨噬細胞中GPSM1的表達隨疾病進展而上調。通過構建Apoe-/-背景或AAV-PCSK9誘導的動脈粥樣硬化小鼠模型，發現髓系特異性敲除GPSM1（GPSM1LKO）能夠有效緩解動脈粥樣硬化病變、減少壞死核心形成并抑制主動脈炎癥；反之，髓系特異性過表達GPSM1（GPSM1TG）則顯著加速疾病進程。機制上，GPSM1缺失通過cAMP/PKA/KLF4/PMP22軸以下調下游的p38/ERK MAPK通路，從而抑制單核細胞的趨化與粘附能力，減輕斑塊內巨噬細胞的浸潤和炎癥反應。利用包裹siRNA的脂質體下調PMP22的表達，可在GPSM1TG小鼠中有效緩解動脈粥樣硬化。此外，研究團隊鑒定出的能夠抑制GPSM1功能的小分子化合物AN-465，可有效延緩動脈粥樣硬化斑塊進展。

綜上所述，該研究鑒定出了GPSM1是動脈粥樣硬化疾病發生發展的關鍵調控因子，并闡明其通過cAMP/PKA/KLF4/PMP22-MAPK信號軸調控單核-巨噬細胞趨化和炎癥的分子機制，為動脈粥樣硬化的治療提供了新的潛在靶點和干預策略。

上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院糖尿病研究所胡承研究員、嚴婧副研究員，華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院（武漢協和醫院）程翔教授為共同通訊作者。上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院內分泌代謝科博士后張月媚、研究生曹雨欣、復旦大學附屬中山醫院孫勇新主任醫師為本文共同第一作者。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2517531122

制版人：十一

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