療效因人而異？有望改變腫瘤免疫治療的關鍵靶點找到了

編者按：蛋白質酪氨酸硫酸化是調控免疫信號的關鍵環節，其中的關鍵轉移酶TPST2被視為提升抗腫瘤免疫治療應答的潛力靶點。針對TPST2的小分子抑制劑開發，也有望為克服免疫治療耐藥提供全新路徑。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括惡性腫瘤在內的各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

蛋白質酪氨酸硫酸化是調控免疫信號的關鍵環節，而其中的關鍵轉移酶TPST2被視為提升抗腫瘤免疫應答的潛力靶點。

TPST2在肝臟、心臟、肺和甲狀腺等多個器官中廣泛存在，其負責在蛋白質合成后為特定氨基酸添加硫酸化標記，通過這一化學修飾影響蛋白質結構與功能。

近年的研究揭示，TPST2還推動了某些癌癥的發展。例如，其通過硫酸化穩定整合素β4，從而促進了胰腺癌的進展。

此外，已有研究發現了這種轉移酶與腫瘤免疫之間的關聯。敲低TPST2能夠增強干擾素γ信號傳導，提高抗原呈遞能力并增強抗腫瘤免疫反應。在小鼠腫瘤模型中，TPST2的缺失能夠提升免疫系統的抗癌效果，并與抗PD-1抗體療法產生協同效應。

圖片來源：123RF

因此，TPST2正被視作極具潛力的抗癌新靶點，相應的干預策略或許能成為提升現有免疫療法療效的關鍵突破口。不過，目前相應的抑制劑研發仍處于早期探索階段。

近期，一篇研究論文報道了一款靶向性抑制劑先導化合物的發現與結構優化。研究還明確了該化合物與TPST2的潛在結合位點及發揮抑制活性的分子作用模式，為后續藥物設計奠定了結構基礎。

在小鼠同源腫瘤模型中，該化合物能顯著抑制腫瘤生長，與免疫治療聯用時的療效更突出，且安全性良好。機制研究表明，其抗腫瘤作用主要依賴于提升T細胞介導的免疫應答，從而增強抗PD-1治療的療效。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

綜上，這項進展為TPST2抑制劑與免疫檢查點阻斷療法的聯合應用提供了理論基礎，展現了TPST2提升免疫療效的創新靶點潛力。未來，隨著先導化合物的進一步優化，我們期待具有更優活性與類藥性的候選分子加速推進，早日走向臨床并惠及患者。

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