Nature Microbiology丨中山大學崔雋團隊揭示草酰乙酸調控固有免疫的新通路

2025年9月22日，中山大學崔雋團隊在Nature Microbiology在線發表題為“Oxaloacetate sensing promotes innate immune antiviral defence against influenza virus infection”的研究論文，該研究發現Oxaloacetate傳感促進對流感病毒感染的先天免疫抗病毒防御。

免疫代謝的出現使細胞代謝成為免疫細胞命運決定的驅動力1。越來越多的證據表明，改變的代謝物，包括乳酸、琥珀酰輔酶A、富馬酸和衣康酸，參與了關鍵免疫蛋白的翻譯后修飾。此外，一些代謝物，如鵝脫氧膽酸，可以直接靶向入侵的病原體進行抑制。因此，免疫相關代謝物正在成為控制宿主防御感染的關鍵因素。

Borst循環（蘋果酸-天冬氨酸穿梭，MAS）包括細胞質和線粒體NAD（H）依賴性蘋果酸脫氫酶（MDH1和MDH2），以及細胞質和線粒體谷氨酸草酰乙酸轉氨酶（GOT1和GOT2）。除了在平衡細胞NAD+/NADH比率中的作用外，MAS還通過天冬氨酸、草酰乙酸（OAA）和蘋果酸的共享代謝物連接糖異生、糖酵解、三羧酸（TCA）循環和天冬氨酸合成。作為核心中間體，OAA是否在先天免疫信號通路中發揮作用尚不清楚。

圖1. 草酰乙酸通過MDH1-TAOK1-ETS2通路促進固有免疫應答

在這里，研究人員證明OAA的代謝途徑通過促進I型干擾素（IFN）信號通路的激活來調節針對流感病毒的抗病毒先天免疫反應。流感病毒通過ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）感染，細胞內OAA含量增加，ACLY支持以TANK結合激酶1（TBK1）為中心的最佳抗病毒反應。MDH1作為一種受體，感知細胞質OAA并經歷二聚化，作為一種支架，招募轉錄因子（TF）ETS2被千位氨基酸蛋白激酶1（TAOK1）磷酸化。磷酸化的ETS2然后轉移到細胞核中，增強TBK1基因的轉錄。研究結果揭示，OAA是一種特定的代謝調節因子，可以激活MDH1-TAOK1-ETS2-TBK1信號傳導，從而維持必需的IFNβ產生和免疫穩態以應對病毒挑戰。

中山大學生命科學學院的金壽恒副教授和博士研究生何星為該論文的共同第一作者，崔雋教授為通訊作者。此外，上海交通大學醫學院附屬上海市第一人民醫院疑難疾病精準研究中心王俊教授和廣州實驗室呼吸疾病全國重點實驗室漆楠研究員對本研究的開展給予了大力幫助。該研究受到國家重點研發計劃、國家自然科學基金以及廣東省基礎與應用基礎研究基金等項目的支持。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41564-025-02107-3

文章來源：iNature

本期編輯：可愛晨