Cell Rep｜龍爾平/張同武/倪曉琳解析基因表達(dá)噪聲的遺傳密碼和疾病易感新機(jī)制

在完全相同的遺傳背景與環(huán)境條件下，生命為何仍表現(xiàn)出豐富的多樣性？這一關(guān)乎 “ 同一性 ” 與 “ 異質(zhì)性 ” 的辯證矛盾，是困擾生物學(xué)界數(shù)十年的 “ 生命同源異質(zhì) ” 之問。其核心便隱藏在每個(gè)細(xì)胞不盡相同的轉(zhuǎn)錄活動(dòng)中 ，一種 被稱為 “ 基因表達(dá)噪聲 ” 的微觀波動(dòng)，是探索生命復(fù)雜性的關(guān)鍵入口。長(zhǎng)期以來，研究多聚焦于基因表達(dá)的平均水平，而將這種噪聲波動(dòng)視為技術(shù)誤差。然而，它恰恰蘊(yùn)藏著細(xì)胞命運(yùn)決策、機(jī)體衰老與疾病發(fā)生的關(guān)鍵線索。為什么在高度一致的條件下，細(xì)胞仍表現(xiàn)出如此豐富的轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性？這些波動(dòng)又如何在生理與病理過程中發(fā)揮作用？解析基因表達(dá)噪聲的遺傳基礎(chǔ)，不僅有望填補(bǔ) “ 遺失的遺傳力 ” ，更將為復(fù)雜疾病的機(jī)制研究開辟全新視角，具有重要的科學(xué)價(jià)值與臨床意義。

近日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所龍爾平/倪曉琳團(tuán)隊(duì)與美國(guó)國(guó)家癌癥研究所張同武團(tuán)隊(duì)合作，在Cell Reports上在線發(fā)表了題為Genetic determinants of gene expression noise and its role in complex trait variation的研究 論著 。本研究建立了基于百萬級(jí)單細(xì)胞數(shù)據(jù)的“基因表達(dá)噪聲圖譜”，系統(tǒng)鑒定了控制基因表達(dá)噪聲的遺傳位點(diǎn)——表達(dá)噪聲數(shù)量性狀位點(diǎn)（ enQTL ）。研究發(fā)現(xiàn)，這些決定基因表達(dá)噪聲的遺傳位點(diǎn)在很大程度上獨(dú)立于傳統(tǒng)的eQTL，并成功解釋了全基因組關(guān)聯(lián)分析（ GWAS ）中未被闡明的復(fù)雜性狀和疾病風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，為理解免疫疾病和血液性狀的遺傳基礎(chǔ)提供了全新的視角。

基于 百萬級(jí)單細(xì)胞隊(duì)列，構(gòu)建 “ 基因表達(dá) 噪聲 ” 圖譜

本研究利用 98 1 名健康個(gè)體的 123 萬個(gè)外周血單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，構(gòu)建了標(biāo)準(zhǔn)化的噪聲分析流程。研究團(tuán)隊(duì)通過引入 Gamma 分布模型和殘差校正算法，成功 分離出生物學(xué) 噪音（ Biological noise ）， 建立了包含 8 種免疫細(xì)胞類型（ CD4 、 CD8 、 NK 、 B 、 Monocyte 、 γδT 、 DC 和 Plasmablast ）的基因表達(dá)噪聲圖譜 。基于這一圖譜，研究揭示了 表達(dá)噪聲隨年齡增長(zhǎng)而升高的規(guī)律 ，并發(fā)現(xiàn) 了 男性 表達(dá)噪聲 顯著高于女性的性別差異特征。研究還鑒定出 437 個(gè)高變異基因（ HVG ），這些基因顯著富集在免疫應(yīng)答和細(xì)胞周期相關(guān)通路中，提示表達(dá)噪聲在免疫應(yīng)答與細(xì)胞增殖中的生物學(xué)意義。

enQTL 的鑒定與特征分析 ，開辟遺傳調(diào)控新 視角

不同于主流研究關(guān)注基因 “ 表達(dá)了多少 ” （均值），本研究聚焦于基因 “ 表達(dá)得穩(wěn)不穩(wěn) ” （ 噪聲 ）。 為了研究表達(dá)噪聲的遺傳基礎(chǔ)，該研究構(gòu)建了噪聲數(shù)量性狀位點(diǎn)（ enQTL ）的鑒定流程，并在全基因組范圍內(nèi)鑒定出 10770 個(gè)獨(dú)立的 enQTL ，這些 enQTL 調(diào)控 6743 個(gè)相關(guān)基因（ enGene ）。 有趣的是 ， 89.1% 的 enQTL 與傳統(tǒng)的 eQTL 在遺傳上互不連鎖 。 相 較于 eQTL ， enQTL 傾向 位于 基因組的 抑制性染色質(zhì)區(qū)域 。這意味著，基因組中存在著一套 獨(dú)立 于傳統(tǒng)表達(dá)量調(diào)控的、專門控制 “ 基因表達(dá)噪聲 ” 的遺傳 調(diào)控 機(jī)制。 除此之外， 僅 3.5% 的 enQTL 是細(xì)胞間共有的，絕大多數(shù) enQTL 呈現(xiàn)細(xì)胞特異性。 這進(jìn)一步表明了基因表達(dá)噪聲調(diào)控的復(fù)雜性。

開展多性狀共定位分析，揭示復(fù)雜疾病的噪聲調(diào)控機(jī)制

全基因組關(guān)聯(lián)分析（ GWAS ）雖然發(fā)現(xiàn)了數(shù)以萬計(jì)的疾病風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)，但仍有大量位點(diǎn)無法通過傳統(tǒng)的 eQTL 來解釋。通過共定位分析， 研究鑒定 了 625 個(gè)與人類 疾病和 復(fù)雜性狀（如自身免疫病、血液指標(biāo)） 相關(guān) 的 enQTL 共定位 事件。例如， 研究發(fā)現(xiàn)， MTHFR 基因的致病性錯(cuò)義突變 rs1801133 （已知與結(jié)直腸癌、阿爾茨海默病等多種疾病相關(guān)） 可能 通過染色質(zhì)交互作用調(diào)控 CD8 細(xì)胞中 KIAA2013 基因的表達(dá)噪聲 ， ChIP -seq 和 Hi-C 數(shù)據(jù)驗(yàn)證了 MTHFR 與 KIAA2013 啟動(dòng)子間的染色質(zhì) 互作 。 這一結(jié)果表明， 基因表達(dá)噪聲是可被遺傳 調(diào)控 的、具有重要生物學(xué)功能的分子性狀 。

基因表達(dá) 噪聲的雙刃劍效應(yīng)

在生物學(xué)意義上，研究團(tuán)隊(duì)觀察到一個(gè)反直覺但具體的現(xiàn)象：在系統(tǒng)性紅斑狼瘡等多種自身免疫性疾病中，致病風(fēng)險(xiǎn)變異往往導(dǎo)致了關(guān)鍵免疫基因的表達(dá)噪聲降低（即表達(dá)過于穩(wěn)定）。這提示適度的基因表達(dá)波動(dòng)可能有利于免疫系統(tǒng)保持彈性或形成早期的免疫應(yīng)答亞群，而過于 “ 死板 ” 的表達(dá)模式反而可能誘發(fā)病理狀態(tài)。這一發(fā)現(xiàn)為理解進(jìn)化的 “ 雙刃劍 ” 效應(yīng)提供了具體的分子證據(jù) ，也為未來的表達(dá)噪聲研究提供了一個(gè)新的視角 。

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所 博士 生龍躍軒 、 倪曉琳 副研究員 和 碩士 生 陳廷偉 為 本研究 共同 第一作者 ， 龍爾平 研究員、 張同武 研究員（美國(guó)國(guó)家癌癥研究所）和 倪曉琳 副研究員為本研究通訊作者。 斯坦福大學(xué) Haiqing Xu 、 冷泉港實(shí)驗(yàn)室 Mengyi Sun 、美國(guó) 國(guó)家癌癥研究所 Jiyeon Choi 等 對(duì) 本研究作出重要貢獻(xiàn)。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.celrep.2025.116612

制版人：十一

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