多靶藥物設(shè)計的第一性原理

設(shè)計多靶點藥物是用兩個或多個靶點共同來發(fā)揮藥物的特定效果。

多靶藥物不單單是不同靶點的疊加，更會給藥物帶來質(zhì)的變化，繞開很多單靶藥物面臨的問題，比如說半衰期短、功能冗余、藥物毒性以及無法靶向等問題。

今天就從這幾個方面簡單聊聊多靶藥物設(shè)計的邏輯。

Part. 01

延長藥物半衰期

生物藥研發(fā)的一個非常重要的技術(shù)是通過將治療蛋白和IgG的Fc結(jié)構(gòu)域鏈接，進(jìn)而和FcRn結(jié)合，使得蛋白藥物有了較長的半衰期（~21天）。另外，在藥物上偶練人白蛋白也可以達(dá)到這樣的效果。

這樣設(shè)計的藥物就有了兩個或多個靶點，其中一個靶向FcRn，另外一個是藥物本來的功能靶點。

基于這種Fc增長半衰期短原理，F(xiàn)DA共批準(zhǔn)了16種多靶點藥物。和FcRn類似的靶點還有Gp60和CD36，它們分別介導(dǎo)白蛋白通過肺泡和血管內(nèi)皮屏障進(jìn)行內(nèi)吞。

Part. 02

克服生物信號冗余

“冗余”是許多生物信號的內(nèi)在特征，特點是通常有多條通路可以相互補償。在這個邏輯下，單獨控制一個靶點已經(jīng)不足以控制疾病，需要同時控制多個靶點。

比較經(jīng)典的藥物設(shè)計案例是靶向IL-17蛋白家族的兩個亞基IL-17A和IL-17F。

第一代IL-17抗體司庫奇尤單抗和依奇珠單抗僅結(jié)合并抑制IL-17A，而第二代比奇珠單抗的設(shè)計為同時阻斷IL-17A和IL-17F，可能對銀屑病的療效更強。

另外的一種冗余也可能源于不同的信號通路，但是最終匯聚于共同的終點。在這個邏輯下的多特異分子能作用于兩個或多個不同靶點，提供了克服冗余的方法。

比如同時靶向VEGF-A和Ang2的抗體藥物Faricimab，VEGF和Ang2是可溶性細(xì)胞外生長因子，兩者同時控制血管的生成。

這些蛋白質(zhì)的過量會促使視網(wǎng)膜內(nèi)滲血管的形成，從而成為新生血管（濕性）與年齡相關(guān)性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫的基礎(chǔ)。

Faricimab同時阻斷了VEGF和Ang2，在抗新生血管形成中的活性非常高。

還有第三種信號冗余，不同的靶點控制不同的信號通路，但都會作用于疾病的進(jìn)展，這樣的例子包括PD-1??IL-2、PD-1??VEGFR等。

Part. 03

特殊的藥物設(shè)計

在藥物設(shè)計中，多特異性藥物的一個結(jié)構(gòu)域可以作為“彈頭”，介導(dǎo)生物效應(yīng)，而另一個結(jié)構(gòu)域則可作為靶向分子，將生物效應(yīng)限制在特定位置。

這樣設(shè)計的藥物形式包括PROTAC和TCE。

在PROTAC藥物形式中，一個部位靶向疾病相關(guān)靶點，另一個結(jié)構(gòu)靶向E3鏈接酶。這樣的設(shè)計的最大優(yōu)勢是可以靶向以前不可成藥的靶點，如胞內(nèi)蛋白轉(zhuǎn)錄因子等。

第二個類似的藥物形式TCE，一個部位靶向CD3或者TCR，來激活T細(xì)胞，另外一個部位靶向疾病相關(guān)靶點，這樣就強行形成免疫突觸，強制T細(xì)胞殺傷致病細(xì)胞。

關(guān)于PROTAC和TCE我們有專門寫了很多文章，歡迎感興趣的觀眾老爺查閱。（《》/《》

其實，一說到多靶點藥物大家首先想到的是多特異抗體，但其實不然，這里涉及到了大分子、小分以至于PROTAC等新型的藥物形式。

多特異藥物通常比其單特異藥物的更大、更復(fù)雜，但為藥物設(shè)計提供了更大的想象空間。

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