多靶藥物設計的第一性原理

設計多靶點藥物是用兩個或多個靶點共同來發揮藥物的特定效果。

多靶藥物不單單是不同靶點的疊加，更會給藥物帶來質的變化，繞開很多單靶藥物面臨的問題，比如說半衰期短、功能冗余、藥物毒性以及無法靶向等問題。

今天就從這幾個方面簡單聊聊多靶藥物設計的邏輯。

Part. 01

延長藥物半衰期

生物藥研發的一個非常重要的技術是通過將治療蛋白和IgG的Fc結構域鏈接，進而和FcRn結合，使得蛋白藥物有了較長的半衰期（~21天）。另外，在藥物上偶練人白蛋白也可以達到這樣的效果。

這樣設計的藥物就有了兩個或多個靶點，其中一個靶向FcRn，另外一個是藥物本來的功能靶點。

基于這種Fc增長半衰期短原理，FDA共批準了16種多靶點藥物。和FcRn類似的靶點還有Gp60和CD36，它們分別介導白蛋白通過肺泡和血管內皮屏障進行內吞。

Part. 02

克服生物信號冗余

“冗余”是許多生物信號的內在特征，特點是通常有多條通路可以相互補償。在這個邏輯下，單獨控制一個靶點已經不足以控制疾病，需要同時控制多個靶點。

比較經典的藥物設計案例是靶向IL-17蛋白家族的兩個亞基IL-17A和IL-17F。

第一代IL-17抗體司庫奇尤單抗和依奇珠單抗僅結合并抑制IL-17A，而第二代比奇珠單抗的設計為同時阻斷IL-17A和IL-17F，可能對銀屑病的療效更強。

另外的一種冗余也可能源于不同的信號通路，但是最終匯聚于共同的終點。在這個邏輯下的多特異分子能作用于兩個或多個不同靶點，提供了克服冗余的方法。

比如同時靶向VEGF-A和Ang2的抗體藥物Faricimab，VEGF和Ang2是可溶性細胞外生長因子，兩者同時控制血管的生成。

這些蛋白質的過量會促使視網膜內滲血管的形成，從而成為新生血管（濕性）與年齡相關性黃斑變性和糖尿病黃斑水腫的基礎。

Faricimab同時阻斷了VEGF和Ang2，在抗新生血管形成中的活性非常高。

還有第三種信號冗余，不同的靶點控制不同的信號通路，但都會作用于疾病的進展，這樣的例子包括PD-1??IL-2、PD-1??VEGFR等。

Part. 03

特殊的藥物設計

在藥物設計中，多特異性藥物的一個結構域可以作為“彈頭”，介導生物效應，而另一個結構域則可作為靶向分子，將生物效應限制在特定位置。

這樣設計的藥物形式包括PROTAC和TCE。

在PROTAC藥物形式中，一個部位靶向疾病相關靶點，另一個結構靶向E3鏈接酶。這樣的設計的最大優勢是可以靶向以前不可成藥的靶點，如胞內蛋白轉錄因子等。

第二個類似的藥物形式TCE，一個部位靶向CD3或者TCR，來激活T細胞，另外一個部位靶向疾病相關靶點，這樣就強行形成免疫突觸，強制T細胞殺傷致病細胞。

關于PROTAC和TCE我們有專門寫了很多文章，歡迎感興趣的觀眾老爺查閱。（《》/《》

其實，一說到多靶點藥物大家首先想到的是多特異抗體，但其實不然，這里涉及到了大分子、小分以至于PROTAC等新型的藥物形式。

多特異藥物通常比其單特異藥物的更大、更復雜，但為藥物設計提供了更大的想象空間。

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