Cell?Rep丨吳齊輝、鄭加麟團隊揭示帕金森病早期致病機制

撰文丨吳齊輝課題組

帕金森病 (Parkinson’s Disease, PD) 是一種由遺傳和環境因素共同作用導致的慢性進行性神經系統疾病。目前，PD診斷的金標準仍為死后病理檢查中觀察到的黑質致密部變性及路易小體（Lewy body, LB）和路易神經突（Lewy neurite, LN）等特征性病理改變【Lancet 2015】。這些病理變化的核心是α-突觸核蛋白（α-synuclein, αSyn）的異常聚集。研究表明，αSyn聚集體具有細胞間傳遞特性，可通過突觸囊泡與質膜融合機制被受體神經元內化，進而加速病理進程【Nat Rev Neurol 2020】。病理性αSyn的累積會選擇性減少突觸蛋白，降低神經元興奮性【Neuron 2012】，并顯著損害突觸結構和樹突棘完整性【J Neurosci 2019】。然而，突觸囊泡分泌異常與路易病理形成之間的分子機制尚未明確。

近日，同濟大學醫學院腦與脊髓臨床研究中心的吳齊輝、鄭加麟團隊在

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Chromogranin A promotes the pathological conversion of α-synuclein at the synapse in Parkinson’s disease

通過構建PD模型，研究人員發現過表達突觸小泡蛋白標志物Synaptophysin 1（Syn1）的細胞與空載對照組相比，幾乎不能促進αSyn聚集；而CgA過表達細胞在4小時內即可誘導αSyn顯著聚集。這一差異提示CgA在病理過程中可能發揮獨特作用。進一步分析顯示，PD模型鼠腦內CgA與磷酸化αSyn的共定位程度顯著高于正常對照組，表明CgA上調與αSyn聚集存在密切關聯。

在機制驗證方面，研究團隊通過多種模型證實CgA對αSyn聚集的促進作用。首先，CgA與αSyn原纖維（PFF）共培養后，形成的復合物具有更短的纖維結構，且對蛋白酶K（PK）和腦片消化液的抵抗力顯著增強。其次，在CgA基因敲除（KO）小鼠、PFF誘導模型及轉基因PD模型小鼠中，敲低CgA表達可顯著減少病理性αSyn蛋白聚集和擴散，改善突觸功能與網絡完整性，減少多巴胺能神經元丟失，并緩解運動行為障礙。

值得注意的是，PD晚期患者常出現對現有治療策略反應不佳的致殘性癥狀，且疾病早期缺乏有效的生物標志物。該研究通過闡明CgA介導的突觸傳遞異常在加速PD病理進展中的作用，不僅為疾病修飾治療提供了潛在靶點，也為開發早期診斷標志物奠定了理論基礎。

同濟大學醫學院吳齊輝、鄭加麟為通訊作者，劉宇、孔維賢、祝飛鵬（中國科學院遺傳與發育研究所）為共同第一作者。該研究得到美國賓夕法尼亞大學醫學院Virginia Lee教授（科學突破獎獲得者，美國藝術與科學院院士）、同濟大學醫學院蔡振宇教授、許可教授、畢涌主任（周浦醫院）的大力支持。

全文鏈接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01334-8

制版人：十一

參考文獻

1. Parkinson's disease. Kalia LV, et al.Lancet.2015 Aug 29;386(9996):896-912

2. Protein transmission in neurodegenerative disease. Peng C, et al.Nat Rev Neurol.2020 Apr;16(4):199-212.

3. Exogenous α-synuclein fibrils induce Lewy body pathology leading to synaptic dysfunction and neuron death. Volpicelli-Daley LA, et al.Neuron.2011 Oct 6;72(1):57-71.

4. α-Synuclein (αSyn) Preformed Fibrils Induce Endogenous αSyn Aggregation, Compromise Synaptic Activity and Enhance Synapse Loss in Cultured Excitatory Hippocampal Neurons. Wu Q, et al.JNeurosci.2019 Jun 26;39(26):5080-5094.

5. Chromogranin A promotes the pathological conversion of α-synuclein at the synapse in Parkinson's disease. Liu Y, et al.Cell Rep.2025 Nov 15;44(11):116562.

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