Cell Rep丨淋巴結大小藏玄機:結直腸癌患者“非轉移性腫大”淋巴結富含高效腫瘤特異殺傷性T細胞

結直腸癌（ Colorectal C ancer , CRC ）是全球范圍內發病率和死亡率均位居前列的惡性腫瘤。在腫瘤免疫學研究領域，腫瘤引流淋巴結（ tumor-draining lymph nodes, TDLNs ）作為抗腫瘤免疫反應的關鍵樞紐，其作用備受關注【1-2】。臨床觀察發現，結直腸癌患者中腫大的腫瘤引流淋巴結（ L-TDLNs ）往往與更好的預后相關，這提示其內部可能激活了 潛在 的抗腫瘤免疫反應。相比之下，小型 TDLNs （ S-TDLNs ）則表現出較弱的免疫活性【3-4】。然而， L-TDLNs 中究竟存在著哪些特定的免疫細胞亞群，以及它們是如何被激活、分化并遷移至腫瘤部位以執行免疫監視功能 ， 進而影響 患者 治療反應和 臨床 預后的，其 潛在 的調控 機制 仍然 不清楚 。

為了深入探索 L-TDLNs 的免疫微環境 特異性 ，來自 哈爾濱醫科大學及 中國醫學科學院腫瘤醫院 等機構的研究團隊在Cell Reports上發表了題為CD8+MT+effector T cells from enlarged tumordraininglymph nodes enhanced anti-tumor immunityand improved prognosis in colorectal cancer的文章。該研究進行了大規模、系統性的結直腸癌淋巴結微環境綜合分析，首先通過單細胞測序技術（ scRNA -seq ）成功鑒定出L-TDLNs中一群獨特的、高表達金屬硫蛋白（ MTs ）的效應CD8+T細胞（ CD8 + MTs + Teff ），并深入刻畫了該細胞亞群從發育、遷移到發揮強大抗腫瘤功能的完整過程，最終證實其是連接L-TDNLs與患者良好預后的關鍵橋梁。

研究人員 收集了超過 500 名結直腸癌患者的 TDLN 樣本，其中包括 L-TDLNs 、 S-TDLNs 以及已發生癌轉移的 TDLNs （ M-TDLNs ）。研究人員 進一步通過單細胞轉錄組分析 確認了 L-TDLNs 中 CD8 + T 細胞的顯著富集現象。更為重要的是，他們從中發現了一個 重要 的細胞亞群 CD8 + MTs + Teff 。這類細胞表現出獨特的 轉錄特征 ： 一方面，它們高表達熱休克蛋白家族基因（如 HSPA1A ）， 通常與細胞應對內外界應激相關；另一方面，金屬硫蛋白（ MT ）家族基因的表達也顯著上調。這種獨特的基因特征提示 CD8 + MTs + Teff 細胞具備一種 “ 應激適應 ” 表型，可能使其在腫瘤微環境的惡劣條件下仍能保持活性和功能。

軌跡分析顯示，這些細胞從 L-TDLN 中特異的 CD8 + MTs + Tn 分化而來， 通過 TCR 測序和遷移指數分析證實 CD8 + MTs + Teff 細胞從 L-TDLNs 遷移至原發腫瘤組織，直接參與腫瘤細胞清除。臨床數據分析顯示，在多個 患者 獨立隊列中， CD8 + MTs + Teff 細胞高水平與患者總生存期和無病生存期顯著改善相關，且輔助化療僅在 CD8 + MTs + Teff 高表達組中發揮療效。多變量 Cox 分析 進一步 確認 了 CD8 + MTs + Teff 細胞是獨立的保護性因素。

總的來說，該研究發現了結直腸癌中 L-TDLN 特異性富集的一種具有應激表型的效應 CD8 + T 細胞，重現了這種細胞類型的分化及遷移軌跡，并進一步通過多中心臨床隊列證實，該細胞的高水平浸潤是患者預后良好的獨立保護因素。 本研究揭示了 TDLNs 異質性在 CRC 免疫監視中的關鍵作用， CD8+MTs+ Teff 細胞作為潛在生物標志物，為患者 分型 和聯合免疫治療提供了新策略。 未來 通過靶向 TDLNs 微環境，有望增強免疫治療應答，使更多 結腸癌 患者 從中 受益。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01397-X

制版人：十一

參考文獻

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3. Cruz de Casas, P., Knopper, K., Dey Sarkar, R., and Kastenmuller , W. (2024). Same yet different - how lymph node heterogeneity affects immune responses.Nat Rev Immunol24 , 358–374. 10.1038/s41577-023-00965-8.

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