皮膚衰老，免疫的鍋？

皮膚是人體最大的器官，是抵御病原入侵、毒素傷害和傷口傷害的第一道防線，同時也是抵御腫瘤疾病和自免的第一道防線。

此外，它還具有防止水分流失，調節溫度和新陳代謝的功能。

組織結構上皮膚由多層組成，包括表皮（表層細胞層）、真皮層（表皮下方的層）、皮下組織（最深層），及若干皮膚附屬物，如毛囊、汗腺和皮脂腺。

皮膚內部也存在免疫系統，包括多種先天免疫細胞（樹突狀細胞、先天淋巴細胞、NK細胞和朗格漢氏細胞）和適應性免疫細胞（B型和T型淋巴細胞），這些細胞與皮膚常駐細胞（角質細胞、成纖維細胞、脂肪細胞和內皮細胞）協調協作。

皮膚會隨著年齡的增長會衰老，這是一個復雜的生物學過程，內因和外因共同作用，這也決定了皮膚結構和功能的漸進性變化。

衰老的內在因素主要由遺傳和激素驅動，外在因素則包括紫外線、污染及生活方式因素（飲食、吸煙和喝酒）。

其實在皮膚衰老過程中，皮膚相關的免疫系統也會相應的發生是變化。

隨著年齡增長，皮膚的衰老細胞持續釋放促炎細胞因子，從而引發慢性、低級別全身性炎癥狀態，這可能和免疫功能的衰老和下降相關。

老年人的皮膚富含具有衰老相關分泌表型細胞（SASP），分泌多種可溶性因子，炎癥性細胞因子、趨化因子、生長/存活/止血因子、細胞外基質大分子、蛋白酶、神經酰胺、緩激肽、損傷相關分子模式等。

許多SASP因子會破壞細胞外基質和皮膚正常功能，可能導致慢性炎癥性疾病，如特應性皮炎和銀屑病。

經歷免疫衰老的皮膚細胞在表型和功能上會發生顯著變化。

1、朗格漢斯細胞

在衰老表皮中，抗原呈遞細胞，即朗格漢斯細胞（LCs）的數量少于年輕皮膚中的細胞。

老年皮膚LC數量減少的原因尚不明確，但這可能對老年人的疫苗接種效果有影響，因為DC數量較低與T細胞和B細胞對疫苗的反應降低相關。

老年表皮中LC數量減少，不僅削弱了皮膚調節免疫反應的能力（腫瘤細胞防御能力下降），也導致老年皮膚屏障完整性降低（抗感染能力下降）；還可能促進老化皮膚慢性低強度炎癥的發生。

2、T細胞

皮膚內T細胞在衰老過程中變化的研究不多，但有報道皮膚上的CD4+與CD8+的T細胞比值在年齡增長時高于年輕受試者，且CD4+CD28?的T細胞在老年皮膚中并未增加。

此外，在衰老皮膚中，Tregs數量會增加，免疫抑制受體PD-1表達增加明顯，這可能導致適應性免疫減弱。

老年人常見的與T細胞行為偏差相關的皮膚疾病包括水皰性類天皰瘡，這是一種IL-17介導的自身免疫性皮膚水皰病；慢性瘙癢，與Th2細胞因子產生趨勢有關。

另外，有報道稱衰老皮膚重的γδ T細胞表現出免疫激活標志物（如CD69）表達水平增加，促炎細胞因子產生增加，及對外源刺激的增殖反應減少。

3、B細胞

在老年人的皮膚中，B細胞反應也會受到影響。

由于B細胞的反應能力下降，老年人在接種疫苗后，抗體生成和中和能力會降低。

綜上所述，皮膚的衰老同時伴隨著皮膚免疫系統的衰老，兩者可能互為因果關系。目前的皮膚相關藥物或者化妝品大都在皮膚的屏障系統和微生物系統上發力，而免疫系統相關機制亟待發現！

這給我們的啟示是，可以通過干預衰老相關的炎癥，改善皮膚老化，增強皮膚免疫力，避免相關疾病的發生。

比如，雷帕霉素可以抑制營養感知蛋白激酶mTOR調控細胞生長和代謝，其被雷帕霉素抑制可減少體外和體內衰老細胞的形成。

二甲雙胍能激活腺苷單磷酸激酶（AMPK）和抑制mTOR通路、溶酶體通路調控、線粒體應激酶分裂（線粒體應激）以及微生物組變化。

這些已經成熟的抗炎癥的藥物，可能會在皮膚相關疾病中發揮新的功能。當然還有新的靶向小分子和抗體藥物，這一篇就點出這個可能的機會，各位行業大佬仁者見仁智者見智吧~

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