袁鈞瑛院士團隊最新Immunity：提出阿爾茨海默病治療新策略

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

遲發性阿爾茨海默病（LOAD） ，通常在 65 歲以后發病，是阿爾茨海默病最常見的一種形式，占所有阿爾茨海默病病例的 90%以上。與早發性阿爾茨海默病主要由特定基因突變引起不同，遲發性阿爾茨海默病的病因尚不完全明確，其遺傳風險因素更復雜，被認為是遺傳、環境和生活方式等多種因素共同作用的結果。

全基因組關聯研究（GWAS）強烈表明，神經炎癥與遲發性阿爾茨海默病（LOAD）相關。LOAD 的遺傳風險位點富含小膠質細胞中表達的基因，但小膠質細胞的 LOAD 風險基因之間的關系尚不清楚。

2026 年 2 月 2 日，中國科學院上海有機化學研究所袁鈞瑛院士團隊在 Cell 子刊Immunity上發表了題為： Repression of RIPK1 kinase by INPP5D inhibits expression of diverse proinflammatory mediators and late-onset Alzheimer’s disease risk factors 的研究論文。

該研究表明，INPP5D對RIPK1激酶的抑制作用，抑制了多種促炎因子及晚發性阿爾茨海默病（LOAD）風險基因的表達，最終導致 神經元 TDP-43 病理、神經元丟失和運動功能障礙的發展。因此，提升或恢復 INPP5D 的功能，有望成為治療晚發性阿爾茨海默病的潛在新策略。

在這項最新研究中，研究團隊發現，一個重要的 LOAD 風險基因INPP5D的 N 端 SH2 結構域直接與細胞死亡調控因子RIPK1在 p-Y383 位點相互作用，從而抑制 RIPK1 激酶的激活。小膠質細胞的 INPP5D 缺失以細胞自主的方式促進 RIPK1 介導的多種 LOAD 風險基因、促炎細胞因子、補體和活性氧介質以及促炎信號介質（例如 TLR、MyD88、Nlrp3、gasdermin D 和 Zbp1）的轉錄誘導。

該研究還在與人類阿爾茨海默病（AD）發病機制相關的小膠質細胞亞型中發現了 RIPK1 調控的小膠質細胞轉錄組特征。此外，小膠質細胞的 INPP5D 缺失以非細胞自主的方式促進衰老依賴性 RIPK1 介導的神經元 TDP-43 病理、神經元丟失和運動功能障礙的發展。

該研究的核心發現：

• INPP5D 調控衰老過程中小膠質細胞 RIPK1 的活化；

• RIPK1 激活驅動小膠質細胞中的炎癥和 LOAD 風險基因轉錄；

• 在人類阿爾茨海默病中脂質處理小膠質細胞亞型中發現的 RIPK1 激活標志物；

• 小膠質細胞的 INPP5D 缺失以非細胞自主的方式地促進神經元 TDP-43 病理變化。

總的來說，這項研究表明，INPP5D 在調控 RIPK1 介導的神經炎癥方面發揮著細胞內調光器的作用，從而促進衰老相關神經退行性疾病，包括遲發性阿爾茨海默病（LOAD）和阿爾茨海默病-肌萎縮側索硬化癥（AD-ALS）共病。

論文鏈接：

https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(26)00036-1