Cell Reports｜尹鑫團隊揭示蟲媒雙鏈 RNA 病毒與宿主免疫的共進化機制

"你需要全力奔跑，才能留在原地"。

這句出自《愛麗絲鏡中奇遇記》中的名言，生動詮釋了紅皇后假說（Red Queen Hypothesis）的核心：在演化歷程中，生物必須持續適應共同演化的對手，才能維持自身的生存地位。

這一理論在病毒與宿主的博弈中體現得淋漓盡致。脊椎動物因其特有的DNA甲基化模式和隨之而來的突變壓力，導致全基因組范圍的CpG含量低，即5’-CG-3’二核苷酸的出現頻率遠低于隨機分布的理論值，呈現典型CpG抑制現象；有趣的是，多數脊椎動物病毒的基因組也同樣表現出CpG抑制現象。這一跨病毒類群的保守特征，難以僅用突變偏好或復制特性等來解釋。已有研究表明，宿主限制因子ZAP（zinc-finger antiviral protein）在其間扮演關鍵角色，ZAP通過特異識別富含CpG的單鏈RNA，并招募TRIM25、KHNYN及核酸外切酶等輔助因子，降解靶標RNA或抑制病毒蛋白翻譯，從而長期驅動病毒在進化中降低CpG頻率或改變RNA結構，形成一場典型的宿主與病毒間的“軍備競賽”。

然而，作為多節段雙鏈RNA（dsRNA）病毒的典型代表，藍舌病病毒（BTV）和流行性出血病病毒（EHDV）等卻展現出不同尋常的基因組特征：它們在多數（9/10）節段基因組中均保持較高的CpG豐度。這引出了一個關鍵的科學問題：高CpG的dsRNA病毒如何逃逸ZAP介導的免疫壓力？

為回答這一科學問題，中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所尹鑫研究員團隊與荷蘭瓦赫寧根大學病毒學實驗室Monique van Oers教授、Jelke J. Fros教授合作，在《Cell Reports》雜志發表了題為《ZAP Inhibits Double-Stranded RNA Virus Infection by Degrading Negative-Strand RNA and Blocking Elongation Phase of Viral Protein Synthesis》的研究論文。該研究首次系統證實，ZAP能廣譜抑制包括不同血清型BTV和EHDV在內的多種雙鏈RNA病毒，但對輪狀病毒（rotavirus, RV）則無顯著限制作用。

以BTV為模型，研究進一步闡明了ZAP限制dsRNA病毒復制的雙重機制：其一，ZAP通過與真核翻譯延伸因子1A（eEF1A）結合，干擾其與eEF1B的相互作用，從而特異性阻斷病毒蛋白翻譯的延伸階段；其二，交聯免疫沉淀測序（CLIP-seq）和體外結合實驗證明，ZAP優先識別病毒基因組中的負鏈RNA，并在核糖核酸外切酶Xrn1的協助下將其降解。

更為重要的是，研究發現BTV基因組中僅第五節段普遍呈現低CpG特征，該節段編碼的NS1蛋白在感染早期即大量表達。功能實驗表明，NS1可通過競爭性結合病毒RNA，有效阻止ZAP對病毒基因組的識別與降解。當通過同義重編碼提高該節段的CpG頻率后，突變病毒在體內外的復制能力均顯著下降。這一發現不僅揭示了高CpG的BTV規避哺乳動物宿主免疫壓力的分子機制，也為基于CpG重編碼策略開發新型減毒活疫苗提供了重要理論依據。

該研究第一作者為中國農業科學院與荷蘭瓦赫寧根大學聯合培養博士生邵冉與中國農業科學院碩士研究生郗燦坤，通訊作者為中國農業科學院哈爾濱獸醫研究所尹鑫研究員和荷蘭瓦赫寧根大學Jelke J. Fros教授。