針對兩大類嚴重疾病！一種特殊的酶或成為治療新興目標

編者按：戈謝病與帕金森病是兩類癥狀嚴重的疾病，它們都可能由特定的溶酶體酶功能障礙導致。當下，一系列針對溶酶體酶的研究持續推進，試圖為兩類疾病帶來更為有效的治療策略。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德也一直依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴推進各類疾病的創新療法開發，加速造福病患。

葡萄糖腦苷脂酶（GCase）是一種由

GBA1

GBA1

戈謝病是一種典型的溶酶體貯積癥，其特征是由于GCase活性嚴重不足，導致其底物葡萄糖神經酰胺在單核-吞噬細胞系統中異常積累，進而引起臟器腫大、骨病等一系列臨床表現。

已有研究表明，純合子的GBA1突變會導致戈謝病，而GBA1雜合子突變是已知最常見、最強的散發性帕金森病遺傳風險因素。這揭示了GCase功能障礙在神經退行性疾病中的核心作用。

圖片來源：123RF

過往的一些研究發現，許多致病變異并非完全破壞GCase的催化活性，而是干擾了其在細胞內的正確折疊、成熟與轉運過程。新合成的突變GCase多肽在內質網中無法高效形成正確構象，從而被細胞的質量控制系統識別并滯留。

這種錯誤折疊導致兩種主要病理后果：一方面，突變蛋白被內質網相關降解途徑過早清除，導致酶無法抵達溶酶體；另一方面，內質網內異常蛋白的積累會引發內質網應激，長期慢性的內質網應激可能觸發細胞凋亡通路，這在神經元中尤為有害。

在帕金森病病理中，GCase功能低下與α-突觸核蛋白的異常聚集形成了惡性循環，加速了神經元內的蛋白穩態崩潰和毒性底物積累，最終導致多巴胺能神經元變性死亡。

根據上述機理，恢復或增強GCase功能被認為是能夠同時干預戈謝病和帕金森病核心病理過程的潛在疾病修飾策略。

傳統的戈謝病療法包括酶替代療法、底物減少療法等，不過這些療法無法透過血腦屏障，并且存在潛在的副作用。另一種策略是使用小分子與突變GCase結合，幫助其穩定構象，從而逃離內質網并轉運至溶酶體。不過，許多傳統的小分子雖能穩定蛋白，但也可能在一定程度上抑制其酶活性，限制了療效。

基于此，研究領域亟待一種新的治療策略，既能穩定突變GCase的正確折疊，又能保持甚至增強其酶活性。結構靶向變構調節劑（STAR）就是一類具備潛力的新型化合物。

圖片來源：123RF

近期，一項研究識別了一個遠離催化中心的“可成藥”變構結合位點。通過篩選與化學生成，研究者發現了兩個新型STAR化合物。

實驗表明，它們能直接結合重組人GCase，并且不與已知的活性位點競爭性抑制劑競爭。在野生型及攜帶多種GBA1變異的戈謝病患者來源成纖維細胞中，這兩種化合物均能以劑量依賴的方式顯著增強GCase的酶活性。

機制上，這些STAR化合物能幫助突變GCase從內質網中釋放出來，避免了被蛋白酶體過早降解，從而增加了細胞內穩定存在的GCase蛋白量，并改善了細胞穩態。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。

綜上，這項研究為開發針對戈謝病以及GBA1相關帕金森病的修飾療法提供了新思路。期待后續研究能夠為戈謝病與帕金森病患者帶來新的治療機遇。

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