徐醫(yī)首篇Cell：癌細(xì)胞“喂養(yǎng)”免疫叛徒，免疫治療遇阻之謎破解！

癌細(xì)胞產(chǎn)生的氨，竟然為抑制免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞提供燃料，這一發(fā)現(xiàn)正顛覆著癌癥免疫治療的固有認(rèn)知。

2025年12月24日，徐州醫(yī)科大學(xué)呂凌教授團(tuán)隊(duì)在" Cell "期刊上發(fā)表了一篇題為" Tumor-produced ammonia is metabolized by regulatory T cells to further impede anti-tumor immunity "的研究論文。研究揭示了腫瘤代謝產(chǎn)物氨在免疫抑制中的核心作用。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞通過(guò)谷氨酰胺代謝產(chǎn)生的氨，被調(diào)節(jié)性T細(xì)胞代謝利用，反而增強(qiáng)了這些“免疫叛徒”的抑制功能，進(jìn)一步阻礙抗腫瘤免疫反應(yīng)。

更令人震驚的是，該研究還發(fā)現(xiàn)抗PD-1治療會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡并釋放更多氨，反而強(qiáng)化Treg細(xì)胞的免疫抑制功能，揭示了免疫治療耐藥的一種新代謝機(jī)制。

1 學(xué)術(shù)突破

這項(xiàng)研究是徐州醫(yī)科大學(xué)建校以來(lái)首次以第一完成單位在國(guó)際三大頂級(jí)學(xué)術(shù)雜志《Cell》上發(fā)表重大研究成果，實(shí)現(xiàn)了學(xué)校高水平論文的重大突破。

研究由徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呂凌教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院共同完成。這項(xiàng)突破恰逢2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）的發(fā)現(xiàn)者，使該研究更具時(shí)代意義。

2 發(fā)現(xiàn)之旅

研究團(tuán)隊(duì)使用了空間代謝組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)，首次在組織空間尺度上描繪了腫瘤內(nèi)免疫抑制亞區(qū)域的關(guān)鍵代謝特征。

他們發(fā)現(xiàn)人類肝細(xì)胞癌中存在代謝異質(zhì)性亞區(qū)，這些區(qū)域谷氨酰胺分解和氨含量極高。在這些區(qū)域，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞大量富集，而效應(yīng)性CD8+和CD4+T細(xì)胞卻大量凋亡。

這種空間分布模式提示，氨是塑造免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的重要代謝因子，可能通過(guò)選擇性支持Treg細(xì)胞存活并殺死效應(yīng)T細(xì)胞來(lái)抑制抗腫瘤免疫。

3 雙重機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞通過(guò)兩條高度特異的代謝通路適應(yīng)氨富集環(huán)境，并將其轉(zhuǎn)化為功能優(yōu)勢(shì)。

一方面，Treg細(xì)胞通過(guò)激活尿素循環(huán)關(guān)鍵酶ASL，有效降低細(xì)胞內(nèi)氨水平，從而抵抗氨毒性并維持細(xì)胞存活。這一過(guò)程依賴SRC3–STAT3信號(hào)軸的選擇性激活，使Treg細(xì)胞具備了其他T細(xì)胞亞群所不具備的“解毒”能力。

另一方面，尿素循環(huán)的中間代謝物被進(jìn)一步引流至多胺代謝通路。在Treg細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子FOXP3的調(diào)控下，精胺合成酶SMS顯著上調(diào)，生成的精胺可直接結(jié)合并激活PPARγ。

4 分子基礎(chǔ)

研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)結(jié)構(gòu)生物學(xué)手段，在分子層面驗(yàn)證了精胺與PPARγ之間的直接相互作用。

X射線晶體學(xué)證實(shí)，精胺與PPARγ的直接結(jié)合導(dǎo)致綜合調(diào)節(jié)多個(gè)線粒體復(fù)合蛋白的轉(zhuǎn)錄，從而系統(tǒng)性增強(qiáng)線粒體氧化磷酸化能力，顯著提高Treg細(xì)胞的免疫抑制功能。

通過(guò)這種分子機(jī)制，Treg細(xì)胞不僅能夠在高氨環(huán)境中存活，還能將這種惡劣環(huán)境轉(zhuǎn)化為功能優(yōu)勢(shì)，增強(qiáng)其抑制抗腫瘤免疫的能力。

5 治療矛盾

研究揭示了免疫治療耐受的新代謝機(jī)制。

抗PD-1治療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞死亡可通過(guò)轉(zhuǎn)氨反應(yīng)進(jìn)一步釋放氨，這反而強(qiáng)化腫瘤局部Treg細(xì)胞的免疫抑制功能，促進(jìn)免疫治療耐受。

這個(gè)發(fā)現(xiàn)解釋了為什么免疫檢查點(diǎn)抑制劑在某些患者中效果有限甚至無(wú)效。治療過(guò)程中產(chǎn)生的氨可能意外地“喂養(yǎng)”了Treg細(xì)胞，使它們更有效地抑制免疫反應(yīng)。

6 逆轉(zhuǎn)耐藥

基于上述發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)探索了逆轉(zhuǎn)這一耐藥機(jī)制的潛在策略。

在多種腫瘤模型中，靶向抑制氨生成的關(guān)鍵代謝酶GLUD，可顯著降低腫瘤內(nèi)氨水平，削弱Treg細(xì)胞的免疫抑制作用，并明顯增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果。

這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，將氨生成作為靶點(diǎn)能夠抑制Treg細(xì)胞，從而為抗腫瘤免疫治療提供了一種潛在新策略。

7 理論創(chuàng)新

這項(xiàng)研究提出了“腫瘤來(lái)源氨—Tregs代謝適應(yīng)—免疫逃逸”的全新理論模型。

該模型系統(tǒng)地從代謝角度闡明了腫瘤免疫抑制的新機(jī)制，不僅深化了對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的認(rèn)識(shí)，也為優(yōu)化腫瘤免疫治療策略、提高臨床療效提供了重要科學(xué)依據(jù)。

研究團(tuán)隊(duì)表示，這一發(fā)現(xiàn)可能為未來(lái)的聯(lián)合治療策略鋪平道路，將傳統(tǒng)免疫治療與靶向腫瘤代謝的藥物相結(jié)合。

研究團(tuán)隊(duì)已在多種腫瘤模型中驗(yàn)證，靶向抑制氨生成關(guān)鍵代謝酶GLUD，可顯著增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療效果，這或許將成為未來(lái)癌癥免疫治療的新方向。

這一發(fā)現(xiàn)的臨床應(yīng)用可能改變肝細(xì)胞癌等難治性癌癥的治療格局。目前肝細(xì)胞癌對(duì)PD-1/PD-L1治療的反應(yīng)率低于20%，而這項(xiàng)研究為打破這一困境提供了新的科學(xué)思路。

在《Cell》這一頂級(jí)學(xué)術(shù)平臺(tái)上的發(fā)表，標(biāo)志著中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)在腫瘤免疫代謝領(lǐng)域已達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平，也為全球癌癥患者帶來(lái)了新的希望。