馬長(zhǎng)生教授：PAH領(lǐng)域迎來(lái)突破性進(jìn)展，索特西普作為全球首創(chuàng)激活素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑在華獲批

2026年1月5日，默沙東宣布，全球首創(chuàng)且唯一*激活素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑索特西普獲中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，作為全球首個(gè)且目前唯一*肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域突破性療法，用于WHO功能分級(jí)（FC）Ⅱ-Ⅲ級(jí)的肺動(dòng)脈高壓（PAH，WHO第1組）成年患者，以改善患者的運(yùn)動(dòng)能力和WHO功能分級(jí)。這一里程碑事件不僅為我國(guó)PAH患者帶來(lái)了全新的治療選擇，更標(biāo)志著我國(guó)PAH治療從“對(duì)癥緩解”向“根源干預(yù)”的治療范式轉(zhuǎn)變邁出關(guān)鍵一步，為“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要中心血管疾病防治與慢性病管理的核心目標(biāo)提供了有力的臨床支撐。在此背景下，醫(yī)脈通特邀中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主任委員、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院馬長(zhǎng)生教授剖析PAH治療困境，以及創(chuàng)新藥物的治療進(jìn)展。

醫(yī)脈通：

動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種嚴(yán)重的致死性疾病，在現(xiàn)有靶向藥物治療下，5年生存率仍不理想，被稱為心血管領(lǐng)域的“癌癥”。作為心血管領(lǐng)域權(quán)威專家，在您看來(lái)，PAH目前的治療瓶頸主要是什么？有哪些臨床需求亟待解決？

馬長(zhǎng)生教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

PAH屬于第一大類肺動(dòng)脈高壓（PH），是相對(duì)罕見(jiàn)且預(yù)后很差的疾病[1]。在既往傳統(tǒng)藥物治療下，其5年生存率僅為20.8%[2]。近年來(lái)，內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶5型抑制劑（PDE-5i）、可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑、前列環(huán)素類藥物等靶向藥物的出現(xiàn)，顯著提升了患者的運(yùn)動(dòng)耐量，且有減少臨床預(yù)后事件的趨勢(shì)，大幅度地提升了臨床診療水平。但仍缺乏能夠真正改變硬終點(diǎn)（減少死亡和臨床事件）的可靠研究。現(xiàn)有治療主要是對(duì)癥治療，多以擴(kuò)血管為主，通過(guò)降低肺動(dòng)脈壓力、減少右心室負(fù)荷來(lái)改善癥狀，而針對(duì)肺小動(dòng)脈重塑、平滑肌內(nèi)皮細(xì)胞異常增殖、小動(dòng)脈炎癥與纖維化等“結(jié)構(gòu)和生物學(xué)層面”的治療策略仍顯不足。

總之，盡管目前PAH的治療已有長(zhǎng)足的進(jìn)步，但仍亟需更具有針對(duì)性的、新的治療途徑進(jìn)一步改善PAH治療現(xiàn)狀，以更好地改善患者預(yù)后。

醫(yī)脈通：

近日，創(chuàng)新藥物索特西普已獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療成人PAH患者。請(qǐng)您談一談索特西普的作用機(jī)制，與既往擴(kuò)血管為主的靶向藥物相比，最大的區(qū)別在哪里？

馬長(zhǎng)生教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

目前針對(duì)PAH的靶向藥物主要分為三大類，均以擴(kuò)血管為核心作用機(jī)制[3,4]：

• 內(nèi)皮素受體拮抗劑：通過(guò)抑制內(nèi)皮素1的作用，降低肺動(dòng)脈收縮，改善血流動(dòng)力學(xué)；

• 一氧化氮類藥物（包括PDE-5i和sGC激動(dòng)劑）：PDE-5i通過(guò)增加一氧化氮的生物利用度，促進(jìn)血管擴(kuò)張，降低肺動(dòng)脈高壓；sGC激動(dòng)劑可單獨(dú)或與一氧化氮協(xié)同提高血漿中的環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（cGMP）水平，引起血管舒張和抗重塑作用。

• 前列環(huán)素類藥物：直接作用于血管平滑肌，誘導(dǎo)血管擴(kuò)張。

這些藥物雖能通過(guò)擴(kuò)張肺部血管改善PAH患者臨床癥狀，但不能從根本上逆轉(zhuǎn)肺部血管細(xì)胞增殖引起的血管重構(gòu)。

索特西普是一種新型激活素信號(hào)傳導(dǎo)抑制劑，在機(jī)制上具有顯著的突破性。其核心作用機(jī)制是：通過(guò)改善促增殖和抗增殖信號(hào)之間的平衡來(lái)調(diào)節(jié)肺動(dòng)脈血管的增殖和抑制，逆轉(zhuǎn)肺部小動(dòng)脈血管的過(guò)度增殖和重構(gòu)，從而降低肺動(dòng)脈壓力[5]。這種嶄新的機(jī)制使其有望更有效地減少右心負(fù)擔(dān)，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期改善右心功能和預(yù)后的效果。

因此，與既往以擴(kuò)血管為主的靶向藥物相比，索特西普的作用機(jī)制存在本質(zhì)差異，全新的作用機(jī)制為PAH治療賦予了全新的潛力。

醫(yī)脈通：

從循證證據(jù)看，索特西普在“硬終點(diǎn)”和“功能學(xué)終點(diǎn)”上展現(xiàn)了哪些差異化價(jià)值？

馬長(zhǎng)生教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

索特西普陸續(xù)開(kāi)展了多項(xiàng)肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的Ⅱ期和Ⅲ期臨床研究，結(jié)果均發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，循證證據(jù)充分且具有說(shuō)服力。其中，2023年發(fā)表的Ⅲ期臨床研究（STELLAR研究）共納入323例PAH患者[5]，以1:1比例隨機(jī)分為索特西普組和安慰劑組。研究結(jié)果顯示，在充分背景治療基礎(chǔ)上聯(lián)合索特西普，患者的功能與運(yùn)動(dòng)能力可較快改善：

• 6分鐘步行試驗(yàn)距離提高了40.8米，WHO功能分級(jí)顯著改善；

• 在生物標(biāo)志物方面，N末端利鈉肽前體（NT-proBNP）水平顯著下降；

• 在血流動(dòng)力學(xué)方面，肺血管阻力較安慰劑組顯著降低；

• 在臨床結(jié)局方面，患者臨床惡化風(fēng)險(xiǎn)呈現(xiàn)降低趨勢(shì)；

• 同時(shí)，在影像與生理學(xué)層面觀察到對(duì)右心功能/結(jié)構(gòu)改善的有利信號(hào)，為其“抑制異常增殖、可能影響重塑”的生物學(xué)機(jī)制提供了臨床支持，也為后續(xù)開(kāi)展Ⅲ期臨床研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

醫(yī)脈通：

索特西普的獲批對(duì)PAH患者有哪些重要意義，以及給PAH治療領(lǐng)域帶來(lái)哪些臨床價(jià)值？

馬長(zhǎng)生教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

索特西普在中國(guó)獲批上市是PAH治療領(lǐng)域的里程碑事件，為PAH患者提供了改善預(yù)后的藥物。在STELLAR研究發(fā)表之后，今年又陸續(xù)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究結(jié)果。第一篇針對(duì)重度PAH患者的研究（ZENITH研究）展現(xiàn)了驚人的結(jié)果[6]：索特西普大幅度地降低了患者因死亡、心衰再住院、惡化等復(fù)合終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)；第二篇針對(duì)中度PAH患者的研究（HYPERION研究）[7]顯示，索特西普顯著改善了患者的臨床事件，明顯減少了臨床惡化風(fēng)險(xiǎn)。

因此，索特西普為PAH患者提供了嶄新的治療選擇和新的希望，其將PAH治療理念從“單純擴(kuò)血管”進(jìn)階至“直面核心病理機(jī)制”的新階段，不僅能改善癥狀，更能真正地改善患者預(yù)后。

醫(yī)脈通：

著眼于肺動(dòng)脈高壓診療領(lǐng)域的未來(lái)發(fā)展，您有哪些期待和展望？

馬長(zhǎng)生教授

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院

索特西普帶來(lái)了嶄新的治療理念和極高價(jià)值的治療選擇，但我們應(yīng)該認(rèn)識(shí)到PAH的治療仍有很長(zhǎng)的路要走。臨床在合理用好現(xiàn)有的靶向藥物以及新的生物制劑的同時(shí)，仍需從以下幾個(gè)方面持續(xù)進(jìn)行探索：

• 從診斷、治療等方面對(duì)患者進(jìn)行綜合的管理；

• 持續(xù)研發(fā)新的藥物，尤其是生物制劑；同時(shí)，合理應(yīng)用靶向藥物，使其能最大限度地發(fā)揮作用，并最大限度地減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)；

• 在中國(guó)開(kāi)展更多的臨床研究，進(jìn)一步解答PAH治療中的關(guān)鍵問(wèn)題；同時(shí)助力醫(yī)藥企業(yè)挖掘新靶點(diǎn)、研發(fā)新藥物，持續(xù)改善PAH患者的預(yù)后。

專家簡(jiǎn)介

馬長(zhǎng)生 教授

• 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟內(nèi)科中心主任

• 國(guó)家杰出醫(yī)師、北京學(xué)者

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)主任委員

• 中國(guó)老年學(xué)和老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)慢病遠(yuǎn)程與智能管理分會(huì)主任委員

• 心血管診療技術(shù)與器械教育部工程研究中心主任

• 從事心律失常、心房顫動(dòng)的診療研究和國(guó)產(chǎn)診療設(shè)備研發(fā)，心血管疾病人工智能診療技術(shù)研發(fā)，在Lancet、JAMA、Circulation、JACC、Nature Reviews Cardiology等SCI期刊發(fā)表研究論文600余篇。3次獲得國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)，發(fā)起建立“心血管病管理能力評(píng)估與提升項(xiàng)目（CDQI）”和“心血管隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)協(xié)作組（CRCT）”，推動(dòng)全國(guó)心血管病學(xué)高質(zhì)量培訓(xùn)和臨床研究。

參考文獻(xiàn)：

1.羅勤,柳志紅,奚群英,等. 中國(guó)動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓患者生存現(xiàn)狀調(diào)查[J]. 中國(guó)循環(huán)雜志, 2022,37(11): 1111-1115.

2.孫玉潔,何夢(mèng)鈺,張甲燚,等. 動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓治療藥物的創(chuàng)新和未來(lái)[J]. 國(guó)際呼吸雜志,2024,44(11): 1347-1353.

3.夏玉熙,白雅倩,蘇浩康,等. 索特西普在動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓中的研究進(jìn)展及應(yīng)用前景[J]. 醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2025, 44(10): 1661-1666.

4.中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)肺栓塞與肺血管病學(xué)組,中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)肺栓塞與肺血管病工作委員會(huì),全國(guó)肺栓塞與肺血管病防治協(xié)作組,全國(guó)肺動(dòng)脈高壓標(biāo)準(zhǔn)化體系建設(shè)項(xiàng)目專家組.中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021版）[J].中華醫(yī)學(xué)雜志, 2021,101(1):11-51.

5.Hoeper MM,et al. STELLAR Trial Investigators. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med. 2023 Apr 20;388(16):1478-1490.

6.Humbert M,et al.ZENITH Trial Investigators. Sotatercept in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension at High Risk for Death. N Engl J Med. 2025 May 29;392(20):1987-2000.

7.McLaughlin VV,et al. HYPERION Trial Investigators. Sotatercept for Pulmonary Arterial Hypertension within the First Year after Diagnosis. N Engl J Med. 2025 Oct 23;393(16):1599-1611.

*：數(shù)據(jù)截至2025年12月16日，同類方案獲批情況以NMPA官網(wǎng)為準(zhǔn)。

撰寫(xiě)：Dl

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