荊志成教授：索特西普中國獲批開啟肺動脈高壓治療新紀元

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肺動脈高壓（PAH），一種被稱為“心血管系統(tǒng)中的癌癥”的心血管疾病，其高致殘率、高致死率長期以來持續(xù)困擾醫(yī)患雙方，是全球性重大醫(yī)療保健負擔。盡管已有一系列靶向藥物問世，但均為血管舒張劑，雖可改善癥狀，但難以逆轉肺血管重構從根本上遏制疾病進展，患者長期預后仍不樂觀。

近日，全球首個且目前唯一獲批上市臨床應用的激活素信號傳導抑制劑（ASI）——索特西普正式獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準，適用于治療WHO功能分級（FC）Ⅱ-Ⅲ級的肺動脈高壓（PAH，WHO第1組）成年患者，以改善患者的運動能力和WHO功能分級。這標志著中國PAH治療邁入了靶向病因、逆轉肺血管重構的全新時代。為此，我們特邀該領域領軍專家、廣東省醫(yī)學會心血管病學分會主任委員、廣東省醫(yī)學科學院副院長、廣東省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科主任荊志成教授，深入解讀這一創(chuàng)新療法的到來將如何重塑中國PAH的診療格局。

肺動脈高壓治療長期困境，生存與生活質(zhì)量負擔沉重

肺動脈高壓（PAH）是一類以肺血管阻力進行性增高、最終導致心力衰竭甚至死亡為特征的綜合征。荊志成教授指出：“PAH是一類非常復雜但極其兇險的心血管疾病。若不進行針對性治療，特發(fā)性PAH患者從出現(xiàn)癥狀起的中位生存期僅2.8年[1]。” 流行病學模型預測，其發(fā)病與患病病例數(shù)仍將逐年攀升，預示著未來的疾病防控面臨嚴峻挑戰(zhàn)[2]。

對于PAH患者而言，疾病帶來的負擔是全方位且沉重的。“隨著疾病持續(xù)進展，患者最直觀的感受就是運動能力不斷‘被剝奪’。”荊志成教授指出，“從最初爬樓氣喘，到平地行走困難，嚴重者甚至靜息狀態(tài)下也感到呼吸困難，無法進行任何體力活動[3]。這種活動能力受限更伴隨著生活質(zhì)量的嚴重下滑，以及因反復住院帶來的沉重經(jīng)濟負擔。” 據(jù)統(tǒng)計，新診斷的PAH患者5年死亡率可高達40%[4]。

過去二十余年，以內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑和前列環(huán)素類藥物為代表的靶向藥物，通過擴張肺血管、改善血流，確實提升了患者的臨床狀況和生存率。然而，荊志成教授坦言：“這些傳統(tǒng)擴血管療法仍屬于‘對癥治療’，未能從根本上阻止驅(qū)動疾病進展的‘發(fā)動機’——肺血管的病理性重構，無法逆轉肺血管進行性閉塞進程[5]。因此，許多患者盡管接受治療，疾病仍會進展，生存期縮短的陰影始終存在。”長期以來治標難治本的困境，凸顯了臨床對創(chuàng)新療法的迫切需求。

創(chuàng)新機制精準“剎車”，從源頭遏制病理性重構

索特西普的突破性，正在于其直擊疾病根源的作用機制。荊志成教授用生動的比喻解釋道：“我們可以將PAH的發(fā)病機制想象成一個失衡的天平。在健康人體內(nèi)，抗增殖的‘骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）’信號通路和促增殖的‘激活素’信號通路維持著動態(tài)平衡，共同調(diào)控血管細胞的正常生長與功能。而在PAH患者體內(nèi)，這種平衡被打破，激活素信號過度活躍，如同持續(xù)踩下‘油門’，而BMP信號則相對減弱，導致血管壁內(nèi)細胞異常增殖、遷移，最終形成不可逆的血管壁增厚、管腔狹窄，即病理性肺血管重構[6,7]。”

“索特西普作為一種首創(chuàng)的激活素信號傳導抑制劑（ASI），其作用就如同一個精準的 ‘剎車系統(tǒng)’。”荊志成教授表示，“它能與過量的激活素A結合，降低異常活躍的促增殖信號，從而從源頭上抑制導致血管重構的細胞增殖過程[8]。這與主要擴張肺血管的傳統(tǒng)藥物有著本質(zhì)區(qū)別，可逆轉肺動脈重塑而改善肺血管阻力，是真正意義上針對PAH病因的創(chuàng)新療法。”

基于其獨特的作用機制和顯著的臨床獲益，美國FDA授予索特西普PAH孤兒藥資格與目前唯一的PAH突破性療法認定。而其獲批臨床應用后，即被第七屆世界肺動脈高壓大會 (WSPH) 專家共識推薦為“加用療法”，用于接受初始口服雙藥足劑量聯(lián)合治療（通常是內(nèi)皮素受體拮抗劑與磷酸二酯酶-5抑制劑的組合）后，仍然無法達到低風險狀態(tài)的 PAH 患者[9]。

堅實循證證據(jù)，奠定臨床獲益基石

此次索特西普在中國獲批，基于全球多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期STELLAR研究數(shù)據(jù)。該研究納入正在接受穩(wěn)定背景治療，WHO功能分級II級或III級的PAH成人患者共323例，按1:1的比例隨機分組，分別接受皮下注射索特西普（163例）或安慰劑（160例），每3周一次，研究結果發(fā)表于國際頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》，研究數(shù)據(jù)顯示[8]：

第24周時，索特西普組六分鐘步行距離（6MWD）改善顯著優(yōu)于安慰劑組（+34.4 m vs +1.0 m，p＜0.001）。

中位隨訪32.7周時，索特西普組相較安慰劑組顯著降低死亡或非致命性臨床病情惡化事件風險達84%（風險比0.16；95% CI，0.08至0.35）。

在WHO功能分級改善、NT-proBNP水平降低，肺動脈平均壓（mPAP）及肺血管阻力（PVR）下降等方面，索特西普組也均顯著優(yōu)于安慰劑組。

“6MWD是評估PAH患者運動耐量的重要指標，索特西普治療組患者的6MWD獲得顯著改善，這意味著患者的日常活動能力得到了切實提升，大幅提升了患者的生活質(zhì)量。”荊志成教授指出，“更為重要的是，研究同時達到多個關鍵次要終點，展現(xiàn)出除了運動能力外，索特西普為患者帶來多個維度的全面獲益，不僅能幫助患者‘走得遠’，更能延緩疾病進展，真正做到長期預后的改善。”

安全性方面，研究結果顯示索特西普安全性特征總體可控。最常見的不良事件包括鼻出血、牙齦出血、毛細血管擴張等，且不良事件多為輕度[8]。

拉開“對因治療”帷幕，引領未來探索方向

談及索特西普在中國獲批的深遠意義，荊志成教授表示：“索特西普治療PAH適應癥在中國境內(nèi)獲批，絕不僅僅是增加了一個新的藥品選擇。它標志著中國PAH治療從靶向擴血管對癥治療，邁入了靶向逆轉肺血管重構的新篇章，真正拉開了PAH對因治療的新時代帷幕。這是一個里程碑式的跨越，它讓肺動脈高壓專科醫(yī)師手中首次擁有了能夠真正干預疾病核心病理環(huán)節(jié)的武器。”

展望未來，荊志成教授認為索特西普的到來將激發(fā)更多臨床與科研的探索。“首先，我們亟需積累中國患者的真實世界使用經(jīng)驗，特別是針對中國先天性心臟病相關PAH中，艾森曼格患者數(shù)量龐大的現(xiàn)狀[10]，進一步驗證其在中國人群中的療效與安全性，可否通過治療而使艾森曼格患者得到更多的手術治療機會？非常令人期待。其次，能否將這種對因治療前移至更早期的患者，以最大化治療效益，也是極具價值的科學命題。”

最后，荊志成教授總結道：“索特西普的獲批，是中國萬千PAH患者生命中的一束曙光。它不僅僅是一款新藥，更代表了一種治療理念的革新——從被動應對癥狀到主動狙擊病因。相信隨著像索特西普這樣的突破性療法不斷涌現(xiàn)并應用于臨床，我們終將能夠更有效地駕馭肺動脈高壓這一‘沉寂的殺手’，為患者贏得更有質(zhì)量、更有希望的未來。”

專家簡介

荊志成 教授
醫(yī)學博士、主任醫(yī)師、博士生導師

• 現(xiàn)任廣東省醫(yī)學科學院副院長、廣東省人民醫(yī)院心血管內(nèi)科主任；廣東省醫(yī)學會心血管病學分會主任委員。

• 2014年獲“國家杰出青年科學基金”資助，“長江學者”特聘教授，國家“萬人計劃”領軍人才，北京協(xié)和醫(yī)學院第一批“協(xié)和長聘教授”。
  

• 長期深耕肺循環(huán)和右心瓣膜疾病、肺栓塞、先天性心臟病及罕見心血管疾病領域醫(yī)教研一線，“十四五”四大慢病-國家科技重大攻關專項項目負責人、首席科學家，以第一完成人榮獲中華醫(yī)學科技獎一等獎、北京醫(yī)學科技獎一等獎、“吳楊獎”、中國醫(yī)師獎、北京優(yōu)秀醫(yī)師獎、首屆樹蘭醫(yī)學青年獎、上海銀蛇獎等。
  

• 中華醫(yī)學會心血管病學分會常委兼副秘書長、肺循環(huán)與右心學組組長；《中華心血管病雜志》副總編輯，《中國介入心臟病學雜志》執(zhí)行主編，《中華醫(yī)學雜志（英文版）》副總編輯，JACC高級編輯，HEART（BMJ系列雜志）副主編。

參考文獻：

[1] Hoeper MM, Pausch C, Grünig E et al. Temporal trends in pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry. Eur Respir J 2022; 59.
[2] Qiu J-Y, Qiu L-H, Huang S-S et al. Pulmonary arterial hypertension: a long-standing and nonnegligible burden over three decades. Sci Bull (Beijing) 2025; 70: 1766–1769
[3] Humbert M, Kovacs G, Hoeper MM et al. 2022 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J 2022; 43: 3618–3731
[4]Cascino TM, Sahay S, Moles VM, McLaughlin VV. A new day has come: Sotatercept for the treatment of pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant 2025; 44: 1–10.
[5] Guignabert C, Humbert M. Targeting transforming growth factor-β receptors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2021; 57.
[6] Yung L-M, Yang P, Joshi S et al. ACTRIIA-Fc rebalances activin/GDF versus BMP signaling in pulmonary hypertension. Sci Transl Med 2020; 12.
[7] Guignabert C, Savale L, Boucly A et al. Serum and Pulmonary Expression Profiles of the Activin Signaling System in Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation 2023; 147: 1809–1822.
[8] Hoeper MM, Badesch DB, Ghofrani HA et al. Phase 3 Trial of Sotatercept for Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2023; 388: 1478–1490
[9] Chin KM, Gaine SP, Gerges C et al. Treatment algorithm for pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2024; 64.
[10] 中華醫(yī)學會心血管病學分會肺血管病學組. 中國肺高血壓診斷和治療指南2018. 中華心血管病雜志, 2018, 46(12): 933-964

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