Genome Med丨構建混合表型急性白血病新型分子分型體系

混合表型急性白血病（Mixed-phenotype acute leukemia，MPAL）是一類罕見且高度異質的疾病，其惡性細胞同時表達髓系和淋系特征，譜系分化復雜。盡管近年來治療不斷進步，MPAL的總體預后仍未明顯改善【1-3】。由于缺乏公認的標準化治療路徑，目前尚無統一的最佳誘導策略，臨床多采用急性髓系白血病（Acute myeloid leukemia, AML）方案、急性淋系白血病（Acute lymphoid leukemia, ALL） 方案或聯合方案【4, 5】。然而，現有分型體系尚不能區分哪些患者更適合AML樣治療、哪些更適合ALL樣治療。目前常用的雙表型和雙克隆分型已被證明生存無差異、無法指導治療，因此，亟需可直接指導治療決策的分子分型體系。

近日，南京醫科大學洪鳴、李科寧、錢思軒、汪強虎團隊在Genome Medicine雜志上發表了題為Single-cell transcriptome analysis defines novel molecular subtypes and reveals therapeutic implications of T/myeloid mixed-phenotype acute leukemia的文章。該研究基于單細胞轉錄組系統刻畫了T細胞/髓系細胞混合表型急性白血病（T/myeloid mixed-phenotype acute leukemia, T/My MPAL）的分子異質性，揭示出三類T/My MPAL惡性細胞亞群：AML-like、T-ALL-like，以及以HOPX高表達為特征的特殊（Unique）亞群。其中，Unique亞群與不良預后相關，并提示維奈托克（Venetoclax）對該亞群具有潛在治療價值。

首先，研究從“白血病細胞內在異質性”出發，采用單細胞轉錄組對T/My MPAL、AML、T-ALL及正常骨髓建立參照圖譜。通過整合本中心樣本與多隊列公開數據（近28萬個單細胞），發現T/My MPAL惡性細胞的分化阻滯階段不同于AML和T-ALL，主要停滯于多能祖細胞（MPP）階段，為后續分子分型與標志物篩選提供了重要依據。

隨后，研究者評估了現行臨床分型（雙表型型和雙克隆型）在分子水平上的區分效果。結果顯示，雙表型和雙克隆MPAL惡性細胞整體轉錄組水平無差異。這提示僅依賴有限標志物的傳統流式分類方式可能難以表征MPAL的異質性。因此，研究者將T/My MPAL惡性細胞與AML、T-ALL惡性細胞進行比較，首次識別出三類惡性細胞亞群：AML-like、T-ALL-like，Unique亞群。其中，AML-like的MPAL亞群與AML在轉錄組特征上高度一致，提示可采用AML治療方案；T-ALL-like的MPAL亞群更接近T-ALL；而Unique亞群轉錄模式區別于AML和T-ALL，呈現出更高的干性與靜息特征。團隊進一步篩選出S100A9、CD7和HOPX分別作為這三類惡性細胞亞群的IHC標志物，使這一分型體系能夠直接應用于病理診斷。

最后，多項臨床隊列中驗證了Unique亞群的富集與更差預后及更高復發風險相關，并提示其可能對常規AML/ALL誘導方案反應不足。因此，研究者開展了亞群特征基因與白血病細胞系對不同藥物響應的IC50值之間的相關性分析，結果顯示T-ALL-like亞群對奈拉濱更為敏感，AML-like 亞群對阿扎胞苷更為敏感。值得注意的是，Unique亞群對Venetoclax顯示出顯著敏感性。進一步地，團隊對MPAL患者在接受Venetoclax治療前后的骨髓組織進行免疫組化分析，結果表明該藥物對HOPX陽性的Unique亞群細胞具有顯著殺傷作用。

基于上述發現，本研究提出一種創新的T/My MPAL的分層診療思路，實現了從單細胞分型、IHC轉化驗證到潛在治療策略選擇的貫通，為T/My MPAL這一罕見白血病的精準診療提供了新的途徑。

原文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1186/s13073-025-01585-8

制版人：十一

參考文獻

1.Alexander, T.B., et al., The genetic basis and cell of origin of mixed phenotype acute leukaemia.Nature, 2018. 562(7727): p. 373-379.

2.Matutes, E., et al., Mixed-phenotype acute leukemia: clinical and laboratory features and outcome in 100 patients defined according to the WHO 2008 classification.Blood, 2011. 117(11): p. 3163-71.

3.Rubnitz, J.E., et al., Acute mixed lineage leukemia in children: the experience of St Jude Children's Research Hospital.Blood, 2009. 113(21): p. 5083-9.

4.Wolach, O. and R.M. Stone, How I treat mixed-phenotype acute leukemia.Blood, 2015. 125(16): p. 2477-85.

5.Mejstrikova, E., et al., Prognosis of children with mixed phenotype acute leukemia treated on the basis of consistent immunophenotypic criteria.Haematologica, 2010. 95(6): p. 928-35.

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