Nature：李貴登團隊發現癌癥免疫治療新靶點——KLHL6，有望增強T細胞療法抗癌效果

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在相當一部分患者中，基于T 細胞的癌癥免疫療法（例如CAR-T細胞療法、TCR-T細胞療法）的持久性仍然有限。腫瘤微環境（TME）中 T 細胞功能障礙是療效的主要障礙，其部分原因在于T 細胞耗竭、線粒體功能障礙以及各種免疫抑制因子。

盡管在轉錄組學和表觀基因組學方面已對 T 細胞功能障礙有了廣泛了解，但我們對于翻譯后修飾如何影響蛋白質穩態從而有助于調控這一多方面過程的理解仍然有限。泛素連接酶在控制蛋白質降解和穩態方面發揮著重要作用，從而調控多種生物學事件，包括 T 細胞的發育、活化和遷移。這些連接酶具有多功能性，能夠針對多種底物進行降解，這為同時解決抗腫瘤 T 細胞反應中的諸多障礙提供了獨特的機會。

然而，我們對于泛素連接酶這一多樣化的蛋白家族在抗腫瘤 T 細胞生物學中的基本作用仍不完全清楚，這限制了將泛素連接酶活性的潛在調控作為癌癥免疫治療策略的可能性。

2026 年 1 月 14 日， 中國醫學科學院系統醫學研究院/蘇州系統醫學研究所李貴登團隊聯合 Fred Hutchinson 癌癥研究中心Philip D. Greenberg團隊（程洪成、蘇亞鵬、潘曉麗為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction 的研究論文。

在這項最新研究中，研究團隊將計算分析與體內 CRISPR 篩選相結合，確定了 E3 泛素連接酶KLHL6是慢性抗原刺激期間T 細胞耗竭和線粒體功能障礙的雙重負向調控因子。在過繼轉移的 T 細胞中增強 KLHL6 表達，可顯著提高抗腫瘤和抗病毒的效力。這一發現突顯了泛素化修飾在決定 T 細胞命運和功能方面所發揮的關鍵作用，并表明 KLHL6 是一個有前景的、可臨床應用的多功能靶點，有助于推動 CAR-T、TCR-T 等細胞免疫療法突破當前普遍面臨的“耗竭瓶頸”。

腫瘤浸潤 T 細胞的多方面功能障礙，包括T 細胞耗竭和線粒體功能障礙，是癌癥免疫治療中的主要障礙。T 細胞功能障礙的轉錄組學和表觀基因組學調控已得到廣泛研究，但蛋白質穩態在調控這些障礙方面的作用仍不明確。

在這項最新研究中，研究團隊將 T 細胞耗竭和線粒體健康狀況的計算分析與體內靶向 CRISPR 篩選相結合，從中確定了 E3 泛素連接酶KLHL6是T 細胞耗竭和線粒體功能障礙的雙重負向調控因子。

從機制上來說，KLHL6的表達促進了耗竭核心調控因子TOX的多聚泛素化以及隨后的蛋白酶體降解，從而抑制了前體耗竭 T 細胞（Tpex）向終末耗竭 T 細胞（Tex-term）的轉變。同時，KLHL6 通過翻譯后調控 PGAM5-Drp1 信號軸，限制慢性 T 細胞受體（TCR）刺激期間發生的過度線粒體分裂，從而維持線粒體的健康。

然而，當 T 細胞通過其表面的 T 細胞受體（TCR）識別到抗原（例如病毒或癌細胞）時，會自然地降低 KLHL6 的表達水平，從而限制了KLHL6 在慢性 TCR 刺激期間的有益的泛素連接酶活性。這解釋了慢性 TCR 刺激為什么會導致 T 細胞耗竭，同時也指明了一個治療新思路——恢復或增強 KLHL6 表達水平以逆轉 T 細胞耗竭。

在這些發現的基礎上，研究團隊在 T 細胞中增強 KLHL6 表達，顯著提高了體內抗腫瘤和抗病毒感染的療效及長期持久性。

總的來說，這些發現揭示了 KLHL6 是癌癥免疫治療的一個多功能且具有臨床應用價值的新靶點，并突顯了調控蛋白質穩態和泛素化修飾以改善免疫治療的潛力。

值得一提的是，李貴登團隊同期在 Immunity & Inflammation 期刊發表了題為：Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion 的研究論文。

該研究進一步解析了KLHL6的表達受到 TCR 信號的精密調控，揭示了一條此前未知的TCR-FOXO1-KLHL6調控軸，補充了Nature論文中關于 KLHL6 介導的 T 細胞耗竭的上游分子機制的研究，并為長期以來關于慢性 TCR 信號如何驅動 T 細胞耗竭的問題提供了部分機制見解。鑒于 KLHL6 在調控 T 細胞耗竭的多方面作用，開發增強 KLHL6 活性的小分子激動劑可能代表了一種有前景的治療策略，以恢復 T 細胞功能并提高基于 T 細胞的癌癥免疫療法的治療效果。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09926-8

https://link.springer.com/article/10.1007/s44466-025-00023-z