Nature突破：癌癥免疫治療新靶點——KLHL6

1月14日，中國醫學科學院系統醫學研究院/蘇州系統醫學研究所李貴登團隊與Fred Hutchinson癌癥研究中心的Philip D. Greenberg團隊合作，在Nature和Immunity & Inflammation上同步發表題為“The Ubiquitin Ligase KLHL6 Drives Resistance to CD8+ T Cell Dysfunction”和“Chronic TCR Signaling-Driven Suppression of the FOXO1-KLHL6 Axis Promotes T Cell Exhaustion”的兩篇研究論文。

這兩項研究揭示了持續TCR刺激通過抑制FOXO1的轉錄活性，導致E3泛素連接酶KLHL6的持續下調，這一分子事件正是驅動T細胞走向耗竭的關鍵開關。KLHL6的降低抑制了耗竭核心調控因子TOX以及線粒體穩態因子PGAM5的降解，從而啟動耗竭程序并破壞線粒體功能，最終推動T細胞向終末耗竭狀態分化并失去抗腫瘤能力。這一發現從根本上回答了“持續TCR信號如何驅動T細胞耗竭”這一關鍵科學問題，并從蛋白信號轉導和蛋白穩態調控這一嶄新維度為解析T細胞耗竭分化的分子機制提供了重要理論依據。

T細胞耗竭是導致臨床上過繼性細胞治療（ACT）抵抗及免疫檢查點抑制劑治療（ICB）耐藥的重要誘因。腫瘤抗原觸發的TCR信號是啟動T細胞抗腫瘤免疫應答的初始“鑰匙”。 然而，當該信號持續且反復激活時，會促使T細胞逐漸進入功能衰竭狀態并失去效應能力。這一持續性信號如何被細胞解析并轉化為耗竭程序，其核心調控機制仍是T細胞生物學領域亟待解決的重要科學問題。

為解決這一科學問題，研究團隊首先整合分析了來自病毒感染和腫瘤模型的CD8+ T細胞基因表達數據，利用計算生物學分析的方法，發現蛋白質降解系統相關通路在耗竭和線粒體功能紊亂的T細胞中差異富集，提示該途徑與T細胞功能紊亂密切相關。基于此，研究團隊設計了一種基于計算分析指導的“雙重”CRISPR篩選策略，鑒定出泛素化酶KLHL6是同時調控T細胞耗竭程序與細胞內能量代謝的關鍵因子。進一步研究發現，KLHL6的表達受到TCR信號的精密調控。短暫性TCR信號刺激會通過AKT-FOXO1通路暫時抑制KLHL6表達，但隨后其表達會恢復正常。然而，在持續性TCR信號刺激下，KLHL6的表達被長期抑制并持續處于低水平，最終觸發耗竭程序。

研究團隊發現增強KLHL6表達可顯著提升T細胞抗腫瘤和抗病毒的能力并改善其線粒體功能，明顯延長了荷瘤小鼠的生存期。值得注意的是，KLHL6過表達顯著增加了Tpex細胞的比例與絕對數量，同時降低了Texterm細胞的比例。通過追蹤T細胞的分化路徑，研究進一步確認KLHL6過表達能夠有效阻止Tpex細胞向終末耗竭狀態分化，并通過維持Tpex細胞的自我更新和存活能力，實現持久抗腫瘤免疫應答。

那么，KLHL6表達的變化是如何驅動T細胞耗竭的呢？為探究KLHL6調控T細胞耗竭的具體機制，研究團隊利用E3底物泛素化標記結合質譜分析與生化實驗驗證，發現TOX和PGAM5是KLHL6的直接作用底物蛋白，在慢性感染或腫瘤微環境中，持續性TCR信號引起KLHL6表達下降，進而削弱對TOX的泛素化降解，促使TOX積累，加速T細胞耗竭程序的啟動并向終末耗竭表型分化。同時，KLHL6表達下調還會通過PGAM5-Drp1信號軸誘導線粒體過度分裂和呼吸功能損傷，進一步加劇T細胞耗竭程度。

綜上所述，這一基礎生物學發現確立了泛素化酶KLHL6在慢性感染或腫瘤背景下調控T細胞功能的核心地位，并從機制層面闡明了持續抗原刺激如何通過TCR信號驅動耗竭程序。該研究不僅從蛋白質穩態與降解調控的角度深化了對T細胞耗竭發生機制的理解，也為后續開發同時靶向TOX與PGAM5的蛋白降解策略，以及篩選能夠增強KLHL6表達及活性的小分子藥物提供了理論基礎和潛在靶點，有望推動 CAR-T、TCR-T 等細胞免疫治療進一步突破“耗竭瓶頸”。

參考資料：

[1]https://mp.weixin.qq.com/s/gHr2sxGhOUix-x6QWiMAmQ(來源：蘇州系統醫學研究所)

[2]https://www.nature.com/articles/s41586-025-09926-8

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