Nature丨基因-程序-表型：解碼遺傳關(guān)聯(lián)的因果網(wǎng)絡(luò)

撰文丨易

解讀全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）和罕見變異負(fù)擔(dān)測(cè)試所識(shí)別出的、與人類復(fù)雜性狀和疾病相關(guān)的成千上萬個(gè)遺傳關(guān)聯(lián)信號(hào)，是當(dāng)前遺傳學(xué)研究的一項(xiàng)核心挑戰(zhàn)。盡管這些研究成功找到了許多潛在的藥物靶點(diǎn)和生理通路，但絕大多數(shù)關(guān)聯(lián)背后的具體生物學(xué)機(jī)制仍然模糊不清。一個(gè)關(guān)鍵難點(diǎn)在于，許多基因并非直接影響性狀，而是通過復(fù)雜的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，以間接的、跨層級(jí)的方式（即全基因模型中的核心基因與外周基因概念）發(fā)揮作用。此前，由于缺乏能夠在基因組尺度上、在特定細(xì)胞類型中系統(tǒng)性地測(cè)量基因間因果調(diào)控關(guān)系的工具， 大家 無法有效描繪出從基因變異到細(xì)胞功能程序，再到最終表型的完整因果路徑。因此，開發(fā)一種整合了基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)信息和基因-性狀效應(yīng)大小的新方法，來推斷這些因果通路，是填補(bǔ)遺傳關(guān)聯(lián)與生物學(xué)機(jī)制之間鴻溝的迫切需求。

近日，美國斯坦福大學(xué)Jonathan K. Pritchard、Mineto Ota和格拉德斯通-UCSF基因組免疫學(xué)研究所Alexander Marson聯(lián)合在Nature期刊發(fā)表題為Causal modelling of gene effects from regulators to programs to traits的研究論文，通過整合基因敲除的功能喪失效應(yīng)（LoF負(fù)擔(dān)測(cè)試）與基因擾動(dòng)后的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)（Perturb-seq），首次構(gòu)建了一個(gè)能夠解釋基因如何通過調(diào)控特定細(xì)胞功能程序來影響復(fù)雜性狀的因果模型，為從遺傳關(guān)聯(lián)解讀具體生物學(xué)機(jī)制提供了可推廣的分析框架。

該研究創(chuàng)新性地將兩種數(shù)據(jù)集相結(jié)合，以構(gòu)建從基因到性狀的因果模型。第一步是數(shù)據(jù)整合：一方面， 作者 利用英國生物庫（UKB）的全外顯子組測(cè)序數(shù)據(jù)，通過功能喪失性（LoF）變異負(fù)擔(dān)測(cè)試，獲得了基因?qū)Ρ硇停ㄈ缙骄t蛋白含量MCH）定量化的效應(yīng)大小估計(jì)（用γ表示）。另一方面，利用在白血病細(xì)胞系K562中進(jìn)行的、覆蓋了幾乎所有表達(dá)基因的Perturb-seq實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，測(cè)量了每個(gè)基因敲低對(duì)細(xì)胞中其他所有基因表達(dá)的因果調(diào)控效應(yīng)（用β表示）。第二步是功能模塊識(shí)別：為了避免直接推斷整個(gè)基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的巨大復(fù)雜性， 作者 對(duì)Perturb-seq得到的單細(xì)胞表達(dá)譜進(jìn)行了共識(shí)非負(fù)矩陣分解，將共表達(dá)的基因歸為不同的功能程序，并量化了每個(gè)基因?qū)γ總€(gè)程序的調(diào)控效應(yīng)。第三步是建模與因果推斷：通過將基因的LoF效應(yīng)（γ）與該基因在Perturb-seq中表現(xiàn)出的程序調(diào)控效應(yīng)（β）進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析， 作者 篩選出與目標(biāo)性狀顯著相關(guān)的程序及其調(diào)控因子。隨后，建立了聯(lián)合回歸模型，將這些程序及其調(diào)控因子整合到一個(gè)統(tǒng)一的因果圖中，其中，基因通過調(diào)控一個(gè)或多個(gè)功能程序，進(jìn)而對(duì)性狀產(chǎn)生方向一致或相反的效應(yīng)，從而解釋了復(fù)雜的多向性關(guān)聯(lián)。

首先， 本研究 成功識(shí)別并連接了性狀背后的核心調(diào)控程序及其 “ 主調(diào)控因子 ” 。模型顯示，紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量（MCH）主要受五個(gè)核心程序（包括血紅蛋白合成、自噬、細(xì)胞周期G2/M期等）的聯(lián)合調(diào)控。Perturb-seq數(shù)據(jù)清晰地揭示了這些程序之間的交叉對(duì)話關(guān)系，例如，細(xì)胞周期的S期和G2/M期程序被同一組調(diào)控基因以相反的方向調(diào)控，而大部分細(xì)胞周期調(diào)控因子又會(huì)一致性地激活自噬程序。將這些共調(diào)控關(guān)系納入模型后，能夠精確地解釋為什么看似矛盾的調(diào)控效應(yīng)最終能匯聚成對(duì)性狀的凈效應(yīng)。例如，基因SUPT5H被識(shí)別為一個(gè)關(guān)鍵的主調(diào)控因子，它通過同時(shí)激活血紅蛋白合成、抑制自噬和抑制G2/M期這三個(gè)途徑，共同推高M(jìn)CH水平。這一模型預(yù)測(cè)與已知的遺傳學(xué)證據(jù)高度吻合 —— SUPT5H的功能喪失性突變是導(dǎo)致地中海貧血表型的原因之一，并且其LoF效應(yīng)對(duì)MCH的影響程度在所有基因中名列前茅。

其次，這個(gè)模型不僅解釋了單個(gè)性狀，還闡明了多個(gè)相關(guān)性狀之間復(fù)雜關(guān)聯(lián)模式的分子基礎(chǔ)。 作者 構(gòu)建了一個(gè)涵蓋三個(gè)紅細(xì)胞性狀（MCH、RDW、IRF）的調(diào)控圖譜，揭示了共享與獨(dú)立的調(diào)控通路。這個(gè)圖譜為理解性狀間的遺傳相關(guān)性提供了機(jī)制性解釋：例如，MCH與RDW在全基因組層面呈負(fù)相關(guān)，模型將此歸因于自噬和細(xì)胞周期程序?qū)@兩個(gè)性狀產(chǎn)生了方向相反的效應(yīng)。相反，RDW與IRF的正相關(guān)，則是因?yàn)樗鼈兌际艿阶婕?xì)胞維持程序的正向調(diào)控。更精妙的是，模型還解釋了少數(shù)例外基因，如CAD和CALR，它們?yōu)楹螘?huì)對(duì)通常負(fù)相關(guān)的MCH和RDW產(chǎn)生同方向效應(yīng)。模型顯示，這兩個(gè)基因通過兩條獨(dú)立的通路發(fā)揮作用 —— 抑制祖細(xì)胞維持程序（主要影響RDW）和抑制血紅蛋白合成程序（主要影響MCH），從而實(shí)現(xiàn)了對(duì)兩個(gè)性狀的同向影響。

最后， 本研究 通過多種獨(dú)立數(shù)據(jù)交叉驗(yàn)證了模型和生物學(xué)意義，并證明了方法的普適性。

模型不僅用內(nèi)部數(shù)據(jù)自洽，還利用獨(dú)立的跨組織表達(dá)數(shù)量性狀位點(diǎn)（trans-eQTL）數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證。結(jié)果顯示，GWAS顯著位點(diǎn)對(duì)關(guān)鍵程序（如血紅蛋白合成、自噬）的調(diào)控方向，與模型基于Perturb-seq和LoF效應(yīng)推斷出的方向高度一致。這表明，盡管GWAS和LoF負(fù)擔(dān)測(cè)試發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)基因集合不完全重疊，但它們最終匯聚于調(diào)控相同的核心生物學(xué)通路。此外，通過將模型應(yīng)用于其他細(xì)胞系（如肝臟細(xì)胞系HepG2）和其他復(fù)雜性狀（如高密度脂蛋白膽固醇），發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞類型特異性的調(diào)控關(guān)聯(lián)，例如肝臟相關(guān)性狀的信號(hào)在HepG2細(xì)胞中富集程度更高。這既證明了該建模框架可推廣至不同細(xì)胞類型和性狀，也強(qiáng)調(diào)了在性狀相關(guān)細(xì)胞類型中進(jìn)行擾動(dòng)研究對(duì)于準(zhǔn)確解讀遺傳信號(hào)至關(guān)重要。

總而言之 ，本研究的核心成果在于，它超越了過去僅能識(shí)別“與性狀相關(guān)的基因列表”或“富集的通路”的階段，首次在基因組尺度上，構(gòu)建了一個(gè)能夠定量描繪基因如何通過調(diào)控特定細(xì)胞功能程序來影響復(fù)雜性狀的因果網(wǎng)絡(luò)，為從遺傳關(guān)聯(lián)到具體生物學(xué)機(jī)制的“黑箱”投射進(jìn)了一束強(qiáng)光。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09866-3

制版人： 十一

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