Cell Research |?化學(xué)重編程技術(shù)新突破—鄧宏魁團(tuán)隊(duì)高效誘導(dǎo)人體T細(xì)胞為多能干細(xì)胞

2026年1月16 日，北京大學(xué)鄧宏魁教授 團(tuán)隊(duì)在Cell Research發(fā)表題為

Efficient Chemical Reprogramming of Human T cells to

P

luripotent

S

tem

C

ells

基于T細(xì)胞的免疫細(xì)胞治療在癌癥、感染和自身免疫性等疾病中展現(xiàn)了出顯著療效，但其廣泛應(yīng)用仍面臨一個(gè)根本限制：具有特異識(shí)別能力的T細(xì)胞在體外擴(kuò)增能力有限，且容易進(jìn)入功能耗竭狀態(tài)，嚴(yán)重影響治療效果。如何獲得大量高質(zhì)量抗原特異性T細(xì)胞是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的難題。將T細(xì)胞“返老還童”，重編程為能夠無(wú)限自我更新的多能干細(xì)胞，同時(shí)保留其原有的獨(dú)特TCR序列，被認(rèn)為是解決這一問(wèn)題的理想策略。T細(xì)胞來(lái)源多能干細(xì)胞可再次分化為T細(xì)胞，從而可提供源源不斷的、抗原特異的T細(xì)胞。然而，終末分化的T細(xì)胞身份非常穩(wěn)固，傳統(tǒng)基于轉(zhuǎn)錄因子的重編程方法應(yīng)用于T細(xì)胞的效率極低，難以捕獲多樣的TCR，限制了其臨床應(yīng)用。

鄧宏魁團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于化學(xué)重編程 技術(shù) 的研究 ，利用小分子高效精準(zhǔn)調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)。團(tuán)隊(duì)于2013年在國(guó)際上首次使用化學(xué)小分子將小鼠體細(xì)胞誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞，開辟了細(xì)胞命運(yùn)調(diào)控的新途徑。2022年，團(tuán)隊(duì)成功建立了人化學(xué)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（hCiPS細(xì)胞）體系。2025年又建立了將血液紅系前體細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞的新體系。化學(xué)重編程體系通過(guò)模擬誘導(dǎo)發(fā)育的逆過(guò)程，可高效可控地激活細(xì)胞再生與可塑性程序，與傳統(tǒng)的轉(zhuǎn)基因操作方式有本質(zhì)區(qū)別。然而，化學(xué)重編程能否逆轉(zhuǎn)像T細(xì)胞這樣高度特化、身份穩(wěn)定的終末分化細(xì)胞，一直是一個(gè)懸而未決的重要科學(xué)問(wèn)題。

在這項(xiàng)最新研究中，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)抑制組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶 EZH2對(duì) 誘導(dǎo) T細(xì)胞身份 轉(zhuǎn)變 至關(guān)重要，從而成功將外周血中的CD3? T細(xì)胞以及CD8? T細(xì)胞重編程為多能干細(xì)胞(hT-CiPS細(xì)胞) 。該化學(xué)體系重編程效率高，在單孔即可獲得數(shù)百個(gè)hT-CiPS細(xì)胞克隆，遠(yuǎn)超現(xiàn)有轉(zhuǎn)錄因子方法，為大規(guī)模獲取并保存原始T細(xì)胞豐富的TCR多樣性建立了 全新 平臺(tái)。 本研究證明了 hT-CiPS細(xì)胞具有標(biāo)準(zhǔn)的多能性特征，并且保留了特異的TCR重排序列。 更重要的事 hT-CiPS細(xì)胞 可以高效 向T淋巴細(xì)胞譜系再分化，產(chǎn)生TCRαβ?CD3?的T前體細(xì)胞，并進(jìn)一步發(fā)育為CD4/CD8雙陽(yáng)性細(xì)胞，最終產(chǎn)生CD4?或CD8?單陽(yáng)性T細(xì)胞。

該工作首次證明了化學(xué)重編程能夠逆轉(zhuǎn)人終末分化T細(xì)胞的命運(yùn)，將其高效誘導(dǎo)為多能干細(xì)胞。該基于化學(xué)小分子的誘導(dǎo)策略操作簡(jiǎn)便，無(wú)需引入外源基因，便于建立符合GMP規(guī)范的生產(chǎn)流程。將化學(xué)重編程技術(shù)拓展至人T細(xì)胞，為大規(guī)模生產(chǎn)具有特定TCR、年輕態(tài)的T細(xì)胞奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。該研究為解決了免疫治療中細(xì)胞來(lái)源的關(guān)鍵瓶頸提供了新方法，也為開發(fā)通用型抗原特異性T細(xì)胞療法提供了新平臺(tái)。

圖：化學(xué)重編程誘導(dǎo)人T細(xì)胞為多能干細(xì)胞并重新分化為T細(xì)胞

制版人： 十一

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