Nat Commun丨唐北沙/劉瓊與李曉江/李世華合作開發神經元核內包涵體病（NIID）基因治療新策略

神經元核內包涵體病（ N euronal intranuclear inclusion disease ，NIID）是一種 以神經系統及外周組織中核內包涵體形成為核心病理特征的 遺傳性神經退行性疾病， 其 臨床表型復雜，涉及中樞、外周多系統損傷，目前尚無有效治療方法。 2019 年 ， 中南大學 湘雅醫院神經內科唐北沙、沈璐 等與美國 Emory 大學 Peng Jin 合作 ，首次明確 了 NIID 的致病 變異 為 NOTCH2NLC 基因 5’ 端非翻譯區內異常擴增的 GGC 重復序列（通常 重復次數大于 60 次）【1】。 2022 年 ，唐北沙、劉瓊 、潘永誠等 與美國 Emory 大學 Peng Jin 合作 ， 構建了國際上首個 NIID 轉基因小鼠模型， 該模型 能夠 精準模擬 NIID 的病理和臨床表型； 研究進一步揭 示了 GGC 重復序列翻譯產生具有神經毒性的多聚甘氨酸 （ polyG ）蛋白 ， 引起 選擇性剪接 調控因子 hnRNP M 功能失調 導致 NIID 的 關鍵 分子機制【2，3】。

2026 年 1 月 13 日， 中南大學湘雅醫院唐北沙、劉瓊團隊 與暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院李曉江、李世華團隊 合作 ， 在 Nature Communications 在線 發表 了題為

Precise excision of expanded GGC repeats in

NOTCH2NLC

via CRISPR/Cas9 for treating neuronal intranuclear inclusion disease

與 傳統 基因治療相比， 針對 NIID 的基因治療面臨 獨特 挑戰。 NOTCH2NLC 基因與 NOTCH2 及其他 NOTCH2NL 家族成員序列高度相似（序列差異 <2% ）， 而 這些基因 功能失調可能 影響 NOTCH 信號通路， 干擾 細胞的增殖與分化。因此， 在 基因編輯 NOTCH2NLC 基因 GGC 重復的同時， 必須 避免影響同源基因的 正常功能 。為此， 研究人員 基于 CRISPR/Cas9 系統 ， 創新性設計了靶向 GGC 重復序列側翼特定區域的 sgRNA ，通過雙 sgRNA 協同作用， 成功 開發 出可 特異性靶向 NOTCH2NLC 基因 GGC 重復序列的 基因編輯 系統 。

研究人員 首先 在 穩定表達 NOTCH2NLC - 98GGC 的 HEK293 細胞 、 NIID 患者來源誘導多能干細胞 （ iPSC ） 及其分化的神經 組 細胞 等多種細胞模型 中， 驗證了該基因編輯系統 可高效 實現 對 NOTCH2NLC 基因 GGC 重復序列的 編輯 ，顯著減少毒性 polyG 的表達和聚集 。 通過 檢測 NOTCH2 及 NOTCH2NL 家族同源基因的 表達 、 轉錄組測序、 潛在 脫靶位點 深度測序 及 全基因組 脫靶 分析 等 ，進一步 驗證了該基因編輯系統的安全性與特異性 。

在動物模型層面， 研究人員 在 前期 構建 的 NIID 轉基因 小鼠中，通過 眼眶靜脈注射 PHP.eB 血清型的 腺相關 病毒 （ AAV -PHP.eB ） 遞送該 基因編輯 系統 。結果 顯示 ，該遞送方法 可 有效 跨越 血腦屏障， 將編輯系統遞送 至 小鼠腦組織及外周器 官 。治療后 ， 小鼠腦 內 及外周器官中 polyG 毒性蛋白 顯著減少， 神經炎癥減輕 ，神經元標志物表達回升， 小鼠 運動功能得到明顯改善，生存期 亦有所 延長 。轉錄組分析進一步 表明 ， 該 治療 可以部分 逆轉 NIID 小鼠 腦組織中 及外周器官中 異常的 基因表達譜 ，特別是 在 神經功能 與 炎癥反應相關 通路上 。

本研究不僅進一步證實了NOTCH2NLC中GGC重復擴增突變在NIID中的核心致病作用，更首次在患者來源細胞及轉基因動物模型中，系統證明了通過CRISPR/Cas9技術靶向修復該致病變異具有治療潛力。該策略為 目前缺乏有效療法的 NIID 提供了 新的治療思路，也為 NOTCH2NLC 相關重復擴增疾病的基因治療研發奠定了堅實的技術與理論基礎。研究團隊表示，盡管當前結果令人鼓舞，但未來仍需在大型動物模型中進一步評估長期安全性 ， 并優化治療方案，以推動該策略 向臨床應用轉化，最終惠及患者 。

中南大學 神經內科 劉瓊、暨南大學 李曉江及李世華 為本論文的 共同 通訊作者 ，中南大學神經內科唐北沙為重要貢獻作者 。 中南大學謝妮娜、潘永誠為共同 一 作 。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-68385-5

制版人： 十一

參考文獻

[1] Tian Y. et al. Expansion of Human-Specific GGC Repeat in Neuronal Intranuclear Inclusion Disease-Related Disorders.Am J Hum Genet105, 166-176 (2019).

[2] Liu Q. et al. Expression of expanded GGC repeats within NOTCH2NLC causes behavioral deficits and neurodegeneration in a mouse model of neuronal intranuclear inclusion disease.Sci Adv8, eadd6391 (2022).

[3] Pan Y. et al. HnRNP M expression rescues neurodegeneration in neuronal intranuclear inclusion disease mouse model by restoring dysregulated RNA splicing and transcription.Cell Biosci15, 134 (2025).

[4] Xie, N. et al. Precise excision of expanded GGC repeats in NOTCH2NLC via CRISPR/Cas9 for treating neuronal intranuclear inclusion disease.Nat Commun(2026).

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