JCI | 方文峰團(tuán)隊(duì)破解EGFR突變肺癌“冷腫瘤”形成新機(jī)制

在非小細(xì)胞肺癌（ NSCLC ）治療中，攜帶經(jīng)典 EGFR 突變的患者通常難以從免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ ICI ）中獲益，長期處于免疫治療的“響應(yīng)盲區(qū)”。盡管此類患者對 PD-1/PD-L1 抑制劑存在原發(fā)性耐藥已成為共識，且以往多歸因于其基線“免疫冷腫瘤”狀態(tài)，但一個關(guān)鍵問題長期懸而未決： EGFR 突變究竟是“冷腫瘤”的被動 富集 標(biāo)簽，還是主動塑造并維持免疫抑制微環(huán)境的驅(qū)動因素？

近日， 中山大學(xué)腫瘤防治中心方文峰教授 團(tuán)隊(duì)在 國際期刊The Journal of Clinical Investigation發(fā)表了題為EGFR activation disrupts immunotherapy response via SHP2-mediated suppression of tumor-intrinsic response to IFN-γ的研究論文。該研究通過系統(tǒng)而嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)論證，首次揭示EGFR激活會主動阻斷ICI治療后腫瘤免疫微環(huán)境由“冷”向“熱”演變的動態(tài)重塑過程，并闡明了其核心分子開關(guān)——SHP2磷酸酶。

研究團(tuán)隊(duì)首先 通過大規(guī)模臨床隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)， EGFR 過表達(dá)與擴(kuò)增可重現(xiàn) EGFR 驅(qū)動突變導(dǎo)致的 ICI 耐受，提示 EGFR 信號在主動拮抗抗腫瘤免疫中起關(guān)鍵作用。隨后，作者構(gòu)建了模擬臨床 EGFR 突變及擴(kuò)增狀態(tài)的小鼠腫瘤模型，觀察到一項(xiàng)關(guān)鍵現(xiàn)象：在對照組腫瘤中，抗 PD-1 治療可引發(fā)顯著的轉(zhuǎn)錄組重編程，推動腫瘤向炎性表型轉(zhuǎn)化；而在 EGFR 激活的腫瘤中，這一免疫誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄響應(yīng)被顯著抑制。進(jìn)一步通路富集分析表明， EGFR 激活特異地削弱了腫瘤細(xì)胞對免疫治療所引發(fā)干擾素 - γ（ IFN- γ）的應(yīng)答。該應(yīng)答缺陷導(dǎo)致 IFN- γ下游兩大抗腫瘤機(jī)制失效：其一， T 細(xì)胞趨化因子（如 CCL5 、 CXCL9 、 CXCL10 等）分泌受阻，效應(yīng) T 細(xì)胞在治療啟動后無法被有效招募至腫瘤部位；其二，抗原提呈相關(guān)基因的誘導(dǎo)表達(dá)受抑制，致使免疫系統(tǒng)難以識別腫瘤細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)深刻說明， EGFR 突變腫瘤對免疫治療無響應(yīng)，不僅源于其基線狀態(tài)呈現(xiàn)的“冷腫瘤”特征，更因?yàn)槠湓谥委熯^程中主動阻斷了免疫正向反饋環(huán)路的建立，無法完成必要的免疫微環(huán)境重塑。

在 闡明 EGFR 激活導(dǎo)致 IFN- γ應(yīng)答受損這一關(guān)鍵表型后，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步深挖其分子 作用機(jī)制 。通過 對 IFN- γ信號通路分子活性的系統(tǒng)解析，作者發(fā)現(xiàn) EGFR 通路激活會導(dǎo)致 IFN- γ通路關(guān)鍵分子 STAT1 的磷酸化動態(tài)異常。機(jī)制研究表明， 活化的 EGFR 能夠磷酸化 SHP2 ， 解除其自抑制構(gòu)象，使其作為活躍磷酸酶加速 STAT1 的去磷酸化 。 這 一 由 EGFR-SHP2 軸介導(dǎo)的“去磷酸化加速效應(yīng)”，導(dǎo)致 STAT1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，轉(zhuǎn)錄活性下降 ，進(jìn)而提前終止 IFN- γ 誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答 信號 。 基于此 機(jī)制 ，研究提出了具有轉(zhuǎn)化潛力的聯(lián)合策略：在多個體內(nèi)模型中， SHP2 小分子抑制劑與 PD-1 抗體聯(lián)用，能有效恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的趨化因子分泌與抗原提呈功能，成功逆轉(zhuǎn) EGFR 驅(qū)動的免疫耐藥。

這項(xiàng)工作系統(tǒng)揭示了長期困擾學(xué)界的 EGFR 突變肺癌免疫耐藥核心機(jī)制，突破了以往對“冷腫瘤”靜態(tài)特征的認(rèn)知，為理解其主動免疫逃逸提供了全新視角， 也 為 突 破 EGFR 突變肺癌的“免疫禁區(qū)”帶來新的 曙光 。

中山大學(xué)腫瘤防治中心莊偉濤博士（現(xiàn)單位為廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 / 國家呼吸醫(yī)學(xué)中心）、龐蘭蘭博士生、胡力揚(yáng)博士、廖君博士生、占建華博士為本文并列第一作者，方文峰教授、張力教授、張亞雄副主任醫(yī)師為本文的共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1172/JCI194377

制版人：十一

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