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前 言
人們習慣將“病從口入”理解為食物或病毒細菌經消化道進入身體，卻少有意識到來自口腔的常駐細菌也可能悄悄踏上一條“南下之路”。
在一項發表于Nature子刊的研究中，研究者通過對唾液與糞便的聯合測序發現，某些原本屬于口腔的細菌會在特定疾病狀態下大量遷移并定植于腸道。
更令人意外的是，這些入侵者并非被動存在，而是能夠憑借特定蛋白酶破壞腸道屏障，使本應隔絕風險的生理防線出現漏洞，并進一步牽動肝臟纖維化。
口腔微生物與腸道屏障、肝臟損傷之間的關聯因此被清晰串聯，揭示了一個被低估的微生態軸線。
01跨越咽喉的微生物旅行，如何讓腸道生態改變方向
在健康狀態下，腸道擁有數量龐大且結構穩定的菌群，形成阻擋外來微生物入侵的天然生態屏障。然而在慢性肝臟疾病進展過程中，這一結構開始松動。
研究者在分析86例患者的唾液與糞便樣本時發現，隨著疾病由代償期走向失代償甚至急性加重，糞便中出現大量典型口腔菌株，包括Veillonella、Streptococcus及Megasphaera等，其出現頻率與肝病嚴重程度呈現一致上升趨勢。
更關鍵的是，這些菌株在同一受試者的口腔與腸道中高度同源，說明它們并非偶然路過，而是能夠成功進入并重塑腸道生態。
口腔菌在腸道站穩腳跟，一方面反映了原生腸道菌群的多樣性下降及功能性流失，另一方面意味著腸道的“生態位”出現空缺，為外來者提供了繁殖空間。
▲隨著ACLD嚴重度加重，口腔-腸道易位增加。
部分菌株還能利用腸道炎癥環境中的硝酸鹽進行呼吸，為其擴張提供額外動力。隨著它們的數量不斷上升，腸道原本精密的菌群互作被擾亂，代謝產物譜系隨之改變，局部炎癥微環境也隨之升級。
對于腸道上皮細胞而言，來自口腔的新微生物并非溫和訪客，而是有能力施加破壞性影響的“生態競爭者”。
02當細菌攜帶膠原酶，腸屏障便出現結構性松動
研究的關鍵突破在于揭示了這些口腔來源菌能夠促使腸道屏障失效的分子基礎。
分析表明，這些跨界菌群普遍攜帶一個名為prtC的膠原酶基因，這類蛋白酶具有降解Ⅰ型膠原的能力，而Ⅰ型膠原是腸道上皮連接的重要構成部分。
在臨床糞便樣本中，prtC的豐度隨著疾病嚴重程度顯著升高，且與反映小腸上皮損傷的FABP2呈現正相關關系，指向屏障破壞已在體內真實發生。
▲功能分析揭示了口腔-腸道易位可能涉及腸道屏障損傷的微生物機制。
動物實驗進一步強化了這一證據鏈。當研究者將攜帶prtC的患者分離菌株灌胃至小鼠體內，與碳四氯化物誘導的纖維化模型疊加后，動物出現明顯的腸屏障受損：緊密連接蛋白E-cadherin與Occludin在上皮細胞中的定位從膜端轉向胞質，提示細胞間連接松解；結腸腔內白蛋白水平升高，也反映屏障通透性增加 。
更重要的是，這些帶有膠原酶活性的細菌不僅在體外實驗中顯示出對膠原的強降解能力，也在體內表現出破壞腸道結構的功能，使本應緊密的生物屏障出現肉眼可辨的漏洞。
一旦腸屏障松動，腸腔內的微生物產物便能更輕易進入門靜脈系統，引發肝臟炎癥及免疫激活，為后續的纖維化鋪路。因而，prtC不僅是菌株的功能性標記，也成為腸道屏障失效的重要生物信號。
03腸屏障破裂后的連鎖反應，最終引向肝臟纖維化
肝臟是接收腸源性血流的第一站，一旦腸屏障的完整性受到破壞，肝臟便首當其沖。研究顯示，糞便中prtC攜帶菌群的豐度越高，肝臟的炎癥標志物及纖維化程度越顯著。
在小鼠模型中，接受口腔來源細菌灌胃的動物相比僅接受碳四氯化物處理的對照組，肝臟中纖維組織的面積更大，結締組織明顯增厚，顯示肝臟正承受持續性的結構破壞。
▲具有膠原酶活性的口服臨床分離物會加重小鼠肝纖維化。
這一過程背后，是腸道屏障受損與肝臟免疫反應之間的緊密耦合。腸屏障失效導致細菌成分及相關產物進入門靜脈，激活庫普弗細胞與肝星狀細胞，使其釋放促纖維化因子，加速肝臟瘢痕生成。
同時，腸道本身也可因屏障受損出現黏膜纖維化，使“腸–肝軸”的雙向循環進一步惡化。研究還觀察到接受細菌灌胃的小鼠出現明顯的小腸細菌過度生長，這一變化可持續增加腸道炎癥信號，使肝臟負擔更重。
當口腔菌通過膠原酶破壞腸道結構，它們便等于打開了通往肝臟的“微生物旁路”。這不僅揭示了慢性肝病進展中被忽略的推動力，也意味著腸道菌群結構的變化能在遠端產生系統性影響。
腸道原本被視為消化器官，但在這一框架下，它成為了肝臟健康的關鍵調控者，其屏障狀態直接影響疾病的走向。
04從口到腸再到肝，微生態鏈條決定疾病走向
研究勾勒出一條清晰的微生態鏈條：口腔細菌跨界定植腸道，攜帶膠原酶破壞上皮結構，使屏障通透性上升，隨后腸源性信號涌向肝臟，引發炎癥與纖維化。
這一鏈式反應展示了腸道屏障在慢性肝臟疾病中的中心位置，也提示在腸道生態脆弱的背景下，來自口腔的細菌同樣具備改變疾病軌跡的能力。
理解并干預這一跨器官微生態互作，也許將成為未來阻斷肝臟損傷的新路徑，而維持腸道菌群穩定性，可能是整個系統最上游的關鍵環節。
注明 參考文獻
Microbial collagenase activity is linked to oral–gut translocation in advanced chronic liver disease
Shen Jin , Aurelie Cenier , Daniela Wetzel , Bethlehem Arefaine……
DOI: 10.1038/s41564-025-02223-0
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