JCB丨FGR-AKT2信號軸介導質膜-溶酶體通路調控溶酶體穩態

溶酶體是真核細胞內降解回收物質的關鍵細胞器，也是整合代謝與信號的重要樞紐。為應對環境變化，細胞通過調控溶酶體生物發生來維持穩態，該過程主要受轉錄因子 TFEB/TFE3 介導。雖然營養物質經 mTORC1 調控 TFEB/TFE3 的機制較為明確，但細胞表面信號如何跨 區室 傳遞并誘導溶酶體生成，仍是尚未解決的重要問題。

近日， 云南大學生命科學研究中心尹秋媛副研究員及首都醫科大學附屬北京兒童醫院 / 國家兒童醫學中心楊崇林教授 團隊 在Journal of Cell Biology發表題為Plasma membrane-to-lysosome FGR signalingregulates endocytosis-associated lysosomehomeostasis的研究論文。本研究通過秀麗隱桿線蟲異源表達系統進行篩選，發現抑制SRC家族激酶src-1/src-2可誘導TFE3核轉位并增強溶酶體功能。在哺乳動物細胞中，其同源蛋白為FGR，參與調節細胞表面受體信號轉導，在細胞生長、分化、粘附和遷移等過程中發揮重要作用。敲除或抑制FGR能促進TFEB/TFE3入核并增加溶酶體生成。機制研究發現，FGR并不直接作用于TFEB/TFE3，而是通過磷酸化并激活激酶AKT2（特異性作用于其Tyr122位點），進而由AKT2磷酸化TFEB/TFE3，抑制其轉錄活性。

本研究揭示了一條從質膜到溶酶體、最終調控細胞核轉錄的完整信號軸，即 FGR?AKT2?TFEB/TFE3 通路。該通路受內吞活動動態調控：當內吞活躍、生長信號充足時，質膜定位的 FGR 隨內吞過程轉運至溶酶體，激活并招募 AKT2 ，進而磷酸化并抑制 TFEB/TFE3 ，從而限制溶酶體的過度生成；反之，當內吞受阻或營養匱乏時，該抑制信號被阻斷， TFEB/TFE3 得以活化，驅動溶酶體生物發生以增強降解與代謝回收能力。

值得注意的是， FGR 在包括急性髓系白血病在內的多種癌癥中高表達，提示該通路的異常激活可能與腫瘤細胞代謝重組及生存適應密切相關。因此，這一機制不僅在空間與功能上構建了 “ 細胞外環境 ? 溶酶體 ? 細胞核 ” 之間的適應性信號環路， 闡明了細胞如何 依據外界信號與內吞狀態來精確調控溶酶體數量與功能，維持代謝穩態與細胞適應性。 也為 針對腫瘤及 溶酶體相關疾病的治療策略開發提供了潛在靶點與新思路。

云南大學生命科學研究中心 尹秋媛副 研究員 及 首都醫科大學附屬北京兒童醫院 / 國家兒童醫學中心楊崇林教授為本文通訊作者 。 云南大學生命科學研究中心李莎蘭、武旭娜研究員提供了質譜分析幫助。

原文鏈接:https://rupress.org/jcb/article-lookup/doi/10.1083/jcb.202506139

制版人：十一

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