萬字長文 | 解析2025年全球最值得關(guān)注的25個(gè)新藥研發(fā)投資機(jī)會(huì)

醫(yī)藥魔方一直密切關(guān)注全球藥品開發(fā)的新靶點(diǎn)和新機(jī)制。自2021年起，我們每年會(huì)從NextPharma?數(shù)據(jù)庫轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)中篩選出過去一年中取得重大突破的25個(gè)靶點(diǎn)，這25個(gè)靶點(diǎn)蘊(yùn)藏了當(dāng)前醫(yī)藥研發(fā)投資的全新機(jī)會(huì)。TOP25靶點(diǎn)的遴選標(biāo)準(zhǔn)主要分為3個(gè)客觀維度：

1. 首次證實(shí)具有臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值的全新靶點(diǎn)

2. 首次通過臨床POC驗(yàn)證的靶點(diǎn)

3. 靶點(diǎn)在項(xiàng)目研發(fā)或適應(yīng)癥上具有全新突破

2026年1月，醫(yī)藥 魔方 再次通過NextPharma ? 數(shù)據(jù)庫-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模塊以及MedAlpha ? 數(shù)據(jù)庫綜合分析，評選出了2025年轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)最值得關(guān)注的Top 25靶點(diǎn)，這些靶點(diǎn)覆蓋腫瘤、免疫、心腦血管、內(nèi)分泌/代謝、神經(jīng)科學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域，蘊(yùn)含了當(dāng)前新藥研發(fā)投資的重要機(jī)會(huì)。

2.5日 18:30

醫(yī)藥魔方將直播解讀此報(bào)告

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2025轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)Top25靶點(diǎn)詳解

新靶點(diǎn) 新機(jī)制 新未來

由于報(bào)告內(nèi)容篇幅較多，對于每個(gè)靶點(diǎn)的詳細(xì)介紹見PDF報(bào)告正文，以下對25個(gè)靶點(diǎn)推薦理由及關(guān)注重點(diǎn)做簡單梳理，方便用戶快速找到自己感興趣的靶點(diǎn)。

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ALK

推薦類別：新靶點(diǎn)

2025年10月AACR-NCI-EORTC大會(huì)上，Triana Biomedicine報(bào)道了一種新型ALK降解型分子膠TRI-611，該化合物作用于ALK蛋白上一個(gè)遠(yuǎn)離正構(gòu)位點(diǎn)的降解位點(diǎn)，通過誘導(dǎo)E3連接酶識別ALK融合蛋白并啟動(dòng)泛素/蛋白酶體通路，實(shí)現(xiàn)ALK蛋白的選擇性降解，從機(jī)制上有望克服現(xiàn)有ALK TKIs面臨的多種耐藥問題。同時(shí)，TRI-611特有的結(jié)合構(gòu)象使其對ALK具有更高的選擇性，從而降低了與傳統(tǒng)TKIs相關(guān)的脫靶風(fēng)險(xiǎn)，例如對結(jié)構(gòu)相近靶點(diǎn)NTRK1的非特異性抑制。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，TRI-611能誘導(dǎo)多種ALK融合蛋白（含臨床相關(guān)獲得性TKI耐藥突變型）發(fā)生泛素化降解。

圖：降解型分子膠的作用原理

來源：https://trianabio.com/

除Triana Biomedicine，BMS亦在布局ALK降解型分子膠項(xiàng)目。BMS在AACR大會(huì)上披露，其相關(guān)化合物具備一定的血腦屏障穿透能力，并在與E3連接酶結(jié)合時(shí)呈現(xiàn)出不同于經(jīng)典G-環(huán)依賴型的降解構(gòu)象。此外，BMS于10月公開了相關(guān)專利WO2025221826A1，但目前尚處于藥物發(fā)現(xiàn)階段，披露的化合物數(shù)量及其活性數(shù)據(jù)較為有限。

MYB

推薦類別：新靶點(diǎn)

c-MYB(MYB)致癌轉(zhuǎn)錄因子是造血細(xì)胞分化和增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。在多種癌癥中已發(fā)現(xiàn)MYB基因突變和失調(diào)，包括腺樣囊性癌(ACC)、急性髓系白血病(AML)等。ACC是一種惡性腫瘤，其特征是MYB基因失調(diào)，大多數(shù)腫瘤含有標(biāo)志性的t(6:9)易位，導(dǎo)致形成MYB::NFIB融合致癌基因，或MYB基因異常過表達(dá)。這一明確的驅(qū)動(dòng)機(jī)制，使得MYB成為治療ACC及相關(guān)惡性腫瘤極具潛力的靶點(diǎn)。盡管MYB是ACC和某些白血病（如AML）的核心驅(qū)動(dòng)因子，但傳統(tǒng)藥物開發(fā)仍面臨諸多困境。

Remix Therapeutics的REMaster?平臺(tái)采取了一種間接干預(yù)策略，即不直接靶向蛋白，而是轉(zhuǎn)而干預(yù)MYB mRNA的加工過程，從上游阻止蛋白生成。基于此，該公司開發(fā)了MYB剪接調(diào)節(jié)劑REM-422，它是一種首創(chuàng)的、高效、選擇性的口服小分子藥物，可通過與U1 snRNP復(fù)合物結(jié)合，促進(jìn)含有提前終止密碼子的罕見外顯子（“毒性外顯子”）摻入到MYB mRNA中，通過無義介導(dǎo)的mRNA降解途徑（NMD途徑）觸發(fā)降解，最終導(dǎo)致MYB mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)水平降低。在AACR-NCI-EORTC 2025會(huì)議上，Dana Farber Cancer Institute公布了REM-422的Phase 1試驗(yàn)數(shù)據(jù)，截至2025年8月28日，共入組69名復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ACC患者（2L+ 65%患者），有效性上ORR達(dá)54%（12、24和48mg），其中一些患者的緩解持續(xù)了4-6個(gè)月。

醫(yī)藥魔方NextPharma ? 數(shù)據(jù)庫顯示，目前全球靶向MYB的研發(fā)主要分為2條技術(shù)路線：小分子降解劑（主）、反義療法（次）；其中小分子降解劑除了REM-422，還包括Rgenta Therapeutics兩款藥物RGT-61159、RGT-M001，以及Atomic AI的ATM-5292；反義療法僅有上海水大技轉(zhuǎn)的一項(xiàng)前沿專利CN120464619A。REM-422初步臨床試驗(yàn)的成功標(biāo)志著轉(zhuǎn)錄因子不再是“不可成藥”的禁區(qū)，它繼承了利司撲蘭的剪接調(diào)節(jié)邏輯，并將其成功引入腫瘤降解領(lǐng)域，為未來針對Myc、STAT3等轉(zhuǎn)錄因子的藥物開發(fā)指明了方向。

圖：REM-422作用機(jī)制

來源：https://accrf.org/wp-content/uploads/2025/02/ENA-2024-MYB-ACC-poster_final.pdf

LDLR

推薦類別：新靶點(diǎn)

膽固醇是大多數(shù)高等動(dòng)物體內(nèi)主要的固醇類物質(zhì)，在膜結(jié)構(gòu)和細(xì)胞信號傳導(dǎo)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。作為一種疏水性、水不溶性分子，膽固醇需與載脂蛋白和其他脂質(zhì)共存于脂蛋白顆粒中。血漿中70%的膽固醇隨低密度脂蛋白（LDL）運(yùn)輸，并被低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合后清除。血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平升高即高膽固醇血癥，是冠心病和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的主要危險(xiǎn)因素。

在第32屆ESGCT年會(huì)上Editas Medicine報(bào)告了EDIT-401的體內(nèi)臨床前概念驗(yàn)證數(shù)據(jù)，EDIT-401是一種肝靶向的基因編輯療法，旨在上調(diào)LDLR的表達(dá)來降低LDL-C。作用機(jī)制為通過刪除LDLR基因中的3’ UTR調(diào)控元件，穩(wěn)定LDLR的轉(zhuǎn)錄，增加LDLR的表達(dá)，從而增強(qiáng)對血漿LDL-C的結(jié)合與清除。臨床前結(jié)果表明，接受EDIT-401治療的小鼠肝臟中LDLR蛋白增加了15倍，非人靈長類動(dòng)物中LDLR蛋白增加了6倍；3種模型中血清LDL-C降幅均超過90%，為現(xiàn)有降脂療法中最高，未觀察到臨床不良反應(yīng)，有望實(shí)現(xiàn)一次性治愈。

圖：EDIT-401通過基因編輯療法促進(jìn)LDLR表達(dá)

來源：https://ir.editasmedicine.com/static-files/0c8f48ad-c3b2-401c-a86c-ffef168e4429

ALK7

推薦類別：新靶點(diǎn)

ALK7是TGF-β超家族的I型受體，主要在脂肪組織中高表達(dá)，是脂肪代謝的關(guān)鍵負(fù)向調(diào)控因子，其核心作用是抑制脂肪分解，促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存，其激活依賴于配體的結(jié)合。Activin E（由INHBE編碼）作為ALK7的重要配體之一，當(dāng)機(jī)體能量過剩時(shí)，肝臟分泌的Activin E與ALK7結(jié)合后激活受體激酶活性，進(jìn)而磷酸化并激活下游的信號分子Smad2/3蛋白，最終抑制脂肪分解過程，減少非酯化脂肪酸（NEFA）從脂肪細(xì)胞向血液中的釋放，促進(jìn)脂肪儲(chǔ)存。當(dāng)ALK7被抑制時(shí)，脂肪分解作用增強(qiáng)，促進(jìn)NEFA從脂肪細(xì)胞中被釋放出來用于氧化燃燒，加速能量消耗，從而在減掉脂肪的同時(shí)，避免因單純抑制食欲而導(dǎo)致的肌肉流失。

基于這一創(chuàng)新理念，Arrowhead Pharmaceuticals利用其專有的靶向RNAi分子的技術(shù)平臺(tái)TRiM?，開發(fā)了靶向ALK7的siRNA療法——ARO-ALK7。2025年5月，Arrowhead Pharmaceuticals在ECO會(huì)議上公開了ARO-ALK7臨床前的部分?jǐn)?shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，與生理鹽水對照組相比，ARO-ALK7對DIO小鼠進(jìn)行長期治療可以抑制39%的體重增長，減少50%脂肪量，并且保持瘦體重。同時(shí)，siRNA處理ALK7后的DIO小鼠表現(xiàn)出了脂肪分解能力的增強(qiáng)和能量消耗的增加。在與替爾泊肽聯(lián)用時(shí)，減重與減少脂肪的效果優(yōu)于替爾泊肽單藥。2026年1月，Arrowhead Pharmaceuticals公布了ARO-ALK7的臨床I/IIa期試驗(yàn)中期數(shù)據(jù)。ARO-ALK7是首款在臨床試驗(yàn)中證實(shí)能夠在脂肪組織中實(shí)現(xiàn)靶基因沉默的RNAi療法。ALK7 mRNA水平降低表現(xiàn)出劑量依賴性；在200 mg組（n=4）中，其平均降幅為88%，最大降幅高達(dá)94%。此外，單次給藥ARO-ALK7即可快速且劑量依賴性地減少內(nèi)臟脂肪；第8周時(shí)，經(jīng)安慰劑校正后的內(nèi)臟脂肪平均降幅達(dá)14.1%。在所有臨床劑量下，ARO-ALK7均表現(xiàn)良好的安全性與耐受性。

醫(yī)藥魔方NextPharma ? 數(shù)據(jù)庫顯示，截至2025年底，針對ALK7靶點(diǎn)，僅Arrowhead的管線進(jìn)入臨床階段，進(jìn)展最快,此外MNC中AstraZeneca、GSK也進(jìn)行了布局。

圖：ARO-ALK7調(diào)控脂肪代謝機(jī)制

來源：https://ir.arrowheadpharma.com/static-files/d8586ad7-50f8-4973-9576-e49542a893e7

DPP3

推薦類別：新靶點(diǎn)

近年來，二肽基肽酶3（dipeptidyl peptidase 3, DPP3）作為心源性休克潛在治療靶點(diǎn)的研究取得了重要進(jìn)展。DPP3是一種參與血管緊張素II降解的蛋白酶，通常存在于細(xì)胞內(nèi)。然而，在細(xì)胞損傷的情況下，DPP3被釋放到循環(huán)中，過度降解血管緊張素肽，從而導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS）失調(diào)，最終引發(fā)休克及多器官衰竭甚至死亡。

Procizumab是4TEEN4 Pharmaceuticals開發(fā)的選擇性靶向DPP3的人源化單克隆抗體，也是目前全球唯一進(jìn)入臨床階段的靶向DPP3管線。Procizumab的治療潛力已在臨床前模型中得到證明：靶向DPP3可有效使心血管參數(shù)恢復(fù)正常，逆轉(zhuǎn)器官功能障礙，并提高生存率。2025年7月15日，4TEEN4報(bào)告了3名CS伴多器官衰竭，且常規(guī)治療確認(rèn)無效的終末期患者接受procizumab治療的同情用藥案例。結(jié)果表明，procizumab能夠有效阻斷DPP3的活性，且具有良好的安全性，未觀察到給藥后的即刻不良反應(yīng)或隨訪期內(nèi)的相關(guān)不良反應(yīng)。3名患者均在用藥48小時(shí)內(nèi)逆轉(zhuǎn)了休克狀態(tài)，給藥后第2天DPP3活性從基線處的7 μmol/min*L降至2 μmol/min*L，去甲腎上腺素需求顯著下降，乳酸濃度恢復(fù)正常。隨訪期間3名患者的呼吸和腎功能有所改善，表現(xiàn)為P/F比值改善、肌酐水平降低。此外，患者的循環(huán)IL-6中位數(shù)從893.5 ng/L大幅降至27.2 ng/L，中位CRP值從298 mg/L降至179 mg/L。

2025年11月12日，4TEEN4 Pharmaceuticals宣布將其C輪融資擴(kuò)大至5500萬歐元，該資金將用于推進(jìn)procizumab治療心源性休克的IIa期臨床研究。盡管目前臨床數(shù)據(jù)有限，但抗DPP3療法已在初步臨床中顯示出良好的安全性和治療效果，有望成為未來治療CS的新方向。

DR5

推薦類別：POC驗(yàn)證通過

死亡受體5（DR5）作為促凋亡受體，廣泛表達(dá)在腫瘤細(xì)胞表面。過去針對DR5的藥物研發(fā)，因?yàn)樗幬锘钚圆蛔慊蛘吒闻K毒性等原因一度停滯。為解決DR5靶向療法中效力與安全性的平衡難題，Inhibrx公司系統(tǒng)評估了不同價(jià)數(shù)DR5抗體的特性。臨床前體外研究顯示，二價(jià)抗體需要高濃度才能發(fā)揮作用，而四價(jià)和六價(jià)DR5抗體的體外殺傷活性遠(yuǎn)超二價(jià)分子及三聚體TRAIL，鑒于過高的價(jià)數(shù)可能伴隨更高的毒性風(fēng)險(xiǎn)，研究最終將兼具高效力與可控安全性的四價(jià)抗體確立為最優(yōu)解，并據(jù)此推進(jìn)了第三代DR5抗體ozekibart（INBRX-109）的開發(fā)。在結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上，ozekibart的Fc區(qū)域經(jīng)過優(yōu)化，刪去了鉸鏈附近的三個(gè)氨基酸（Glu233, Leu234, Leu235），不易引發(fā)抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC）和補(bǔ)體激活作用，避免了其他多價(jià)DR5候選藥物中出現(xiàn)的過度聚簇現(xiàn)象及肝毒性，以實(shí)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞激動(dòng)與正常細(xì)胞安全之間的最佳平衡。同時(shí)較低的分子量（105.7 kDa）有助于實(shí)現(xiàn)更好的腫瘤組織滲透。

Ozekibart于2018年進(jìn)入臨床研發(fā)階段。2021年，F(xiàn)DA先后授予ozekibart用于軟骨肉瘤治療的快速通道資格和孤兒藥資格。2023年6月，Inhibrx公布了I期研究結(jié)果，該研究評估了ozekibart在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性和劑量范圍，在33例軟骨肉瘤患者中ORR為6.5%（2例部分緩解），DCR高達(dá)87.1%（27/31）。mPFS為7.6個(gè)月，顯著優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)化療（通常<4個(gè)月）和其他靶向治療。2025年10月，Inhibrx公布了ozekibart軟骨肉瘤的II期臨床ChonDRAgon試驗(yàn)結(jié)果，ozekibart單藥相比安慰劑，mPFS為5.52個(gè)月vs 2.66個(gè)月，HR 0.479（p<0.0001），DCR為54% vs 27.5%。目前ozekibart試驗(yàn)組中治療相關(guān)的肝臟不良事件發(fā)生率為11.8%，其中大多數(shù)為1級或2級。 憑借獨(dú)特的分子設(shè)計(jì)優(yōu)勢，ozekibart在注冊性臨床II期試驗(yàn)中良好的平衡了安全性和有效性，并且實(shí)現(xiàn)了DR5靶點(diǎn)在軟骨肉瘤中的mPFS突破，具有FIC的潛力。

圖：ozekibart的臨床前數(shù)據(jù)

來源：https://inhibrx.com/wp-content/uploads/2025/11/Inhibrx-Bio-Investor-Deck_November_2025.pdf

KLK2

推薦類別：POC驗(yàn)證通過

KLK2(人激肽釋放酶2)是一種由KLK2基因編碼的絲氨酸蛋白酶。KLK2主要由前列腺上皮細(xì)胞分泌，在前列腺癌組織中高表達(dá)，幾乎不表達(dá)于非前列腺組織，因此，針對KLK2的治療策略有望最大限度地減少脫靶效應(yīng)，從而獲得良好的安全性。KLK2與腫瘤的侵襲性、去勢抵抗性密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌細(xì)胞中KLK2的合成和表達(dá)受到雄激素或雄激素受體（AR）信號通路的調(diào)控，此外KLK2能夠與AR的共激活因子ARA70相互作用，增強(qiáng)AR的活性，從而形成正向反饋，進(jìn)一步放大AR信號。

Pasritamig是一款半衰期延長、靶向KLK2/CD3的雙特異性T細(xì)胞接合器（TCE）。在2025 ASCO會(huì)議上，強(qiáng)生披露了這款藥物首次臨床試驗(yàn)（I期，NCT04898634）的劑量遞增和劑量擴(kuò)展臨床結(jié)果。該研究旨在評估pasritamig安全性、確定II期推薦劑量并評估抗腫瘤活性，共入組174名轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，既往接受過中位4線治療。給藥人群分皮下注射組和靜脈注射組，給藥頻率為每周一次到每六周一次，臨床結(jié)果表明在推薦II期劑量（第1天3.5mg、第8天18mg、第15天300mg，然后每6周靜脈注射300mg）中，有42.4%患者實(shí)現(xiàn)PSA下降≥50%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）達(dá)到了7.9個(gè)月。

圖：Pasritamig作用機(jī)制示意圖

目前全球開發(fā)KLK2靶點(diǎn)的公司不多，該賽道由強(qiáng)生領(lǐng)跑，呈現(xiàn)出多技術(shù)路徑并進(jìn)的態(tài)勢，除了雙特異性抗體，還有核藥、CAR-T細(xì)胞療法。在2024 ASCO年會(huì)上，強(qiáng)生公布了其靶向KLK2的抗體偶聯(lián)核素JNJ-6420的臨床結(jié)果，45.6%患者實(shí)現(xiàn)PSA下降≥50%。除強(qiáng)生外，國內(nèi)企業(yè)岸邁生物（EpimAb Biotherapeutics）憑借其專有雙特異性抗體平臺(tái)，亦在KLK2靶點(diǎn)領(lǐng)域展現(xiàn)出強(qiáng)勁競爭力。

MUC1

推薦類別：POC驗(yàn)證通過

跨膜糖蛋白黏蛋白Mucin1（MUC1）是一種大分子蛋白。在正常條件下，MUC1覆蓋所有上皮細(xì)胞表面，形成致密的保護(hù)性屏障，起到潤滑、保濕及抵御外界環(huán)境侵害的作用。然而在癌細(xì)胞中，MUC1具有細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)功能，在癌癥進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，包括促炎、誘導(dǎo)耐藥、促進(jìn)癌癥遷移和侵襲等。

DS-3939是第一三共基于其DXd ADC技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的一款靶向MUC1的ADC藥物，由人源化IgG1單抗、可裂解四肽連接子，以及毒素DXd組成，DAR約為8。其抗體gatipotuzumab由第一三共從Glycotope GmbH公司獲得。DS-3939通過同時(shí)識別MUC1異常糖基化修飾所產(chǎn)生的特殊聚糖結(jié)構(gòu)及其肽鏈骨架，實(shí)現(xiàn)對腫瘤特異性MUC1的高選擇性結(jié)合，從而避免與正常組織中的MUC1結(jié)合。

2025 ESMO大會(huì)上，第一三共公布DS-3939的I/II期臨床試驗(yàn)初步數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，該藥物在經(jīng)治的晚期實(shí)體瘤患者中展現(xiàn)出積極的抗腫瘤活性。試驗(yàn)的劑量遞增部分納入了64名晚期實(shí)體瘤患者，中位既往治療線數(shù)為3線，入組瘤種包括NSCLC、卵巢癌和胰腺導(dǎo)管腺癌等。在1.0 mg/kg至10.0 mg/kg的劑量水平下，初步療效結(jié)果為觀察到1例確診的完全緩解（卵巢癌）和10例確診的部分緩解（5例卵巢癌、4例NSCLC和1例乳腺癌）。此外，39名患者達(dá)到疾病穩(wěn)定。目前，該試驗(yàn)正在進(jìn)行劑量擴(kuò)展部分的入組，以進(jìn)一步評估DS-3939在治療多種晚期實(shí)體瘤方面的潛力。

KIF18A

推薦類別：POC驗(yàn)證通過

KIF18A是一種沿紡錘體微管移動(dòng)的有絲分裂驅(qū)動(dòng)蛋白，在有絲分裂過程中調(diào)控紡錘體裝配檢查點(diǎn)與染色體排列。同時(shí)，KIF18A也是CIN癌癥中的合成致死靶點(diǎn)：在正常細(xì)胞中，KIF18A的抑制雖可能引起短暫的染色體排列紊亂，但細(xì)胞內(nèi)的紡錘體組裝檢查點(diǎn)（SAC）能及時(shí)啟動(dòng)修復(fù)程序，即便修復(fù)失敗，也可以通過TP53等通路啟動(dòng)保護(hù)性凋亡，從而維持正常分裂過程。而具有CIN的TP53突變癌細(xì)胞（如HGSOC和TNBC）中，由于缺乏上述保護(hù)和修復(fù)程序，KIF18A的抑制會(huì)加劇染色體排列紊亂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。因此，KIF18A抑制劑是針對染色體不穩(wěn)定性腫瘤的有效研究方向。

根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma ? 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，截至2025年底，全球范圍內(nèi)共有45條KIF18A抑制劑管線，其中僅有6條管線進(jìn)入臨床研發(fā)階段，且均處于臨床早期。進(jìn)展最快的代表分子為Volastra Therapeutics公司研發(fā)的VLS-1488，VLS-1488于2024年10月獲得FDA快速通道資格，用于治療鉑類耐藥的高級別漿液性卵巢癌患者。

2025年ASCO會(huì)議上，Volastra Therapeutics公布了VLS-1488首個(gè)概念驗(yàn)證I/II期臨床試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)，研究招募了富集CIN的實(shí)體瘤患者，包括HGSOC/ TNBC等多瘤種，持續(xù)28天以每天口服一次的頻率給藥，分劑量遞增和劑量擴(kuò)展兩部分設(shè)計(jì)。初步研究結(jié)果表明，VLS-1488具有良好的安全性，無劑量限制性毒性，并在經(jīng)過多線治療、對鉑類耐藥的卵巢癌患者中展現(xiàn)出有希望的抗腫瘤活性。在16例可評估療效的HGSOC患者中，多個(gè)劑量水平下觀察到3例部分緩解（包括2例持續(xù)緩解超過24周的患者），PR達(dá)18.75%；另有6例病情穩(wěn)定（包括4例腫瘤縮小），其中5名患者將繼續(xù)接受治療。這些發(fā)現(xiàn)支持VLS-1488作為染色體不穩(wěn)定性腫瘤新療法的進(jìn)一步開發(fā)，該研究還在持續(xù)招募患者中，Volastra也將繼續(xù)探索兩種KIF18A抑制劑VLS-1488和sovilnesib在卵巢癌和其他癌癥中的廣泛潛力。

圖：KIF18A在CIN癌細(xì)胞有絲分裂中的作用

來源：https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/246279

PRMT5

推薦類別：POC驗(yàn)證通過

約10-15%的人類癌癥會(huì)發(fā)生甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）基因缺失，2016年

《Science》

的兩篇論文共同揭示了MTAP缺失與癌細(xì)胞依賴PRMT5之間的合成致死關(guān)系：MTAP缺失會(huì)導(dǎo)致其代謝產(chǎn)物甲基硫代腺苷（MTA）在癌細(xì)胞內(nèi)異常累積，后者部分抑制蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶5（PRMT5）功能，使得癌細(xì)胞生存異常依賴剩余PRMT5活性，因此對PRMT5抑制劑變得高度敏感。這一突破性發(fā)現(xiàn)為開發(fā)針對MTAP缺失癌癥的藥物奠定了理論基礎(chǔ)，使PRMT5迅速成為備受關(guān)注的小分子藥物研發(fā)靶點(diǎn)。

Tango Therapeutics的TNG462（vopimetostat）是一款MTA協(xié)同PRMT5抑制劑，通過結(jié)合PRMT5-MTA復(fù)合物選擇性殺死MTAP缺失的癌癥，同時(shí)保留正常細(xì)胞，具有改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng), T1/2 ＞24h。2025年10月23日，Tango Therapeutics披露了TNG462治療MTAP缺失腫瘤患者的I/II期臨床研究（NCT05732831）積極進(jìn)展：截至2025年9月1日，研究共入組179例、16個(gè)癌種患者。中位隨訪時(shí)間9.4個(gè)月，總?cè)巳悍治鲲@示ORR為27%，mPFS為6.4個(gè)月。值得關(guān)注的是，TNG462在所有胰腺癌患者上ORR達(dá)到15%，DCR為71%，是目前針對胰腺癌療效最佳的PRMT5抑制劑。在二線治療MTAP缺失型胰腺癌亞組中，ORR為25%，mPFS達(dá)7.2個(gè)月，超過歷史標(biāo)準(zhǔn)療法2倍多。臨床結(jié)果披露當(dāng)日，Tango Therapeutics宣布獲得2.25億美元融資。

根據(jù)NextPharma ? 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，截至2025年底，全球共有15款MTA協(xié)同型PRMT5抑制劑進(jìn)入臨床研究階段。多家MNC已布局下一代合成致死抑制劑，包括BMS的BMS-986504（II/III期臨床）、Amgen的AMG 193（II期臨床）、AstraZeneca的AZD3470（I/II期臨床）、Bayer從浦合醫(yī)藥引進(jìn)的BAY 3713372（I/II期臨床）等。基于Tango Therapeutics管線在胰腺癌中顯示的突出療效，預(yù)期其未來將公布更多積極的臨床結(jié)果。

TARPγ8

推薦類別：POC驗(yàn)證通過

研究表明，內(nèi)側(cè)顳葉（MTL）和大腦皮層是與局灶性發(fā)作癲癇相關(guān)的關(guān)鍵腦區(qū)。約50%的局灶性發(fā)作癲癇起源于MTL，包括海馬體和杏仁核，其余多源自大腦皮層并向內(nèi)側(cè)顳葉擴(kuò)散，而后腦結(jié)構(gòu)通常并非發(fā)作起源區(qū)。跨膜AMPA受體調(diào)節(jié)蛋白（TARPs）已被發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)AMPAR的活性。幾種TARPs在大腦中分布具有區(qū)域性：例如，TARPγ2依賴性AMPAR主要位于小腦和大腦皮層中，而TARPγ8則特異性表達(dá)于內(nèi)側(cè)顳葉及大腦皮層等與局灶性癲癇相關(guān)的腦區(qū)，在后腦分布極少。

Rapport Therapeutics研發(fā)的RAP-219是一種潛在的同類首創(chuàng)、臨床階段的TARPγ8依賴性AMPAR負(fù)變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。基于其選擇性靶向TARPγ8的特性，該藥物展現(xiàn)出與傳統(tǒng)神經(jīng)藥物不同的特性。2025年9月8日，Rapport Therapeutics公布了RAP-219治療局灶性癲癇患者的IIa期臨床試驗(yàn)積極頂線結(jié)果。這是一項(xiàng)概念驗(yàn)證、多中心、開放標(biāo)簽試驗(yàn)，旨在評估RAP-219在耐藥性局灶性發(fā)作癲癇成年患者中的療效、安全性和耐受性。該試驗(yàn)招募了30名植入了RNS ? 系統(tǒng)的局灶性發(fā)作癲癇患者。患者在5天內(nèi)每日口服0.75毫克RAP-219片劑，隨后在剩余的8周治療期內(nèi)每日口服1.25毫克RAP-219片劑。主要終點(diǎn)是治療期間長程發(fā)作（LEs）頻率與基線值變化，LEs是臨床癲癇發(fā)作減少的客觀電生理生物標(biāo)志物。結(jié)果顯示，與基線相比，8周治療期間LEs減少71%，其中85.2%的患者較基線減少了≥30%的LEs（p<0.0001）；患者臨床癲癇發(fā)作頻率較基線降低77.8%，24%實(shí)現(xiàn)了癲癇零發(fā)作（p<0.0001）。Rapport Therapeutics計(jì)劃2026年Q3啟動(dòng)兩項(xiàng)關(guān)鍵III期試驗(yàn)，并計(jì)劃在2025年底前啟動(dòng)一項(xiàng)開放標(biāo)簽長期安全性試驗(yàn)。

MPC

推薦類別：POC驗(yàn)證通過

雄激素脫發(fā)（Androgenetic alopecia，AGA）是最常見的脫發(fā)類型，約占脫發(fā)患者的90%，其致病機(jī)制尚未完全闡明。目前普遍認(rèn)為其發(fā)病與遺傳因素及雄激素作用密切相關(guān)，且當(dāng)前藥物治療手段僅為延長毛囊生長期或減少激素?fù)p傷來延緩脫發(fā)，尚不能滿足患者“臨床治愈”的需求，存在安全性與依從性方面的局限性。鑒于現(xiàn)有藥物難以逆轉(zhuǎn)毛囊微型化，激活關(guān)鍵再生細(xì)胞成為關(guān)鍵突破口。毛囊干細(xì)胞（HFSCs）在毛發(fā)再生中發(fā)揮關(guān)鍵作用，然而由于衰老、代謝失衡或損傷等原因，HFSCs進(jìn)入靜止?fàn)顟B(tài)導(dǎo)致頭發(fā)再生停止，其分化和再生能力復(fù)雜機(jī)制仍在探究中。

2 017年，UCLA在《

Nature Cell Biology

》上發(fā)表題為“

Lactate dehydrogenase activity drives hair follicle stem cell activation

”的研究發(fā)現(xiàn)，HFSCs利用糖酵解代謝產(chǎn)生大量乳酸，且乳酸脫氫酶（LDH）缺乏可阻止HFSCs激活，因此，乳酸的生成對HFSCs激活以啟動(dòng)新的毛發(fā)周期至關(guān)重要。線粒體丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)載體（mitochondrial pyruvate carrier, MPC）是一種異源二聚體，由線粒體丙酮酸載體1（Mpc1）與線粒體丙酮酸載體2（Mpc2）亞基構(gòu)成，是負(fù)責(zé)將丙酮酸轉(zhuǎn)運(yùn)至線粒體內(nèi)的必需轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，丙酮酸一旦進(jìn)入線粒體，便無法在細(xì)胞質(zhì)中被LDH催化形成乳酸。研究表明，Mpc1功能缺失會(huì)通過增強(qiáng)LDH將丙酮酸轉(zhuǎn)化為乳酸的過程，促使毛囊干細(xì)胞進(jìn)入生長期。研究人員利用MPC抑制劑UK-5099對處于休止期的動(dòng)物進(jìn)行局部治療，觀察到毛發(fā)周期顯著加速，毛囊間表皮輕度過度增殖。且代謝組學(xué)分析表明，局部應(yīng)用UK-5099可提高毛囊干細(xì)胞中乳酸的總體水平。

基于此研究結(jié)果，UCLA部門研究人員成立Pelage Pharmaceuticals，專注于MPC抑制劑的研發(fā)。隨后，UCLA與Pelage Pharmaceuticals陸續(xù)共同申請了7篇專利，并推出全新的MPC抑制劑候選藥物PP405。2024年，Pelage在AAD會(huì)議中公布了PP405的首次人體I期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，0.05% PP405局部治療后7天，Ki67信號相較于基線水平顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的增加，且觀察到新生毛發(fā)胚芽。2025年6月，Pelage公布PP405局部治療雄激素脫發(fā)的IIa期試驗(yàn)（NCT06393452）積極結(jié)果。有效性數(shù)據(jù)顯示，治療第八周時(shí)，PP405和安慰劑組，分別有31%和0%脫發(fā)程度更高的男性受試者頭發(fā)密度增加＞20%。通常，可見的頭發(fā)再生需要6-12個(gè)月的持續(xù)治療，該結(jié)果表明PP405相較于現(xiàn)有療法可帶來更快的臨床響應(yīng)。此外，PP405耐受性良好，血液中未檢測到PP405的系統(tǒng)性吸收。

除治療雄激素脫發(fā)外，PP405或可用于其他毛囊干細(xì)胞保留完好的非瘢痕性脫發(fā)、減重藥物引起的脫發(fā)、圍絕經(jīng)期或絕經(jīng)期以及化療等其他藥物引起的脫發(fā)。總體來說，PP405作為一種代謝靶向藥物療法代表了一類新的治療策略，提供從傳統(tǒng)延緩脫發(fā)到毛囊再生的治療新范式，但其療效仍需III期試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖：毛囊干細(xì)胞線粒體代謝靶點(diǎn)示意圖

來源：Kim CS, Ding X, Allmeroth K, et al. Glutamine Metabolism Controls Stem Cell Fate Reversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle. Cell Metab. 2020;32(4):629-642.e8. doi:10.1016/j.cmet.2020.08.011

NLRP3

推薦類別：POC驗(yàn)證通過

NLRP3炎癥小體是驅(qū)動(dòng)動(dòng)脈粥樣硬化炎癥與CRP升高核心通路（即NLRP3/IL-1β/IL-6信號軸）的起始開關(guān)。當(dāng)發(fā)生心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化等組織損傷時(shí)，多種病理刺激可促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)的NLRP3炎癥小體產(chǎn)生，激活caspase-1，產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子IL-1β和IL-18，并誘發(fā)細(xì)胞焦亡。IL-1β不僅會(huì)促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定和破裂，直接損傷心肌和血管內(nèi)皮，還能促進(jìn)IL-6產(chǎn)生。IL-6隨血液循環(huán)至肝臟，最終誘導(dǎo)hs-CRP的合成與釋放。基于此機(jī)制，靶向該通路的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)（如IL-1β、IL-6）已成為重要的抗炎治療策略。例如，抗IL-1β單抗canakinumab的CANTOS試驗(yàn)證實(shí)了抑制此通路可降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。然而，作為該通路最上游的調(diào)控蛋白，NLRP3本身的藥物開發(fā)路徑此前尚不清晰。Ventyx公司開發(fā)的VTX3232在肥胖合并心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的患者中觀察到顯著臨床獲益，為該靶點(diǎn)確立了“抗炎”這一新的開發(fā)方向。

VTX3232是Ventyx Biosciences公司開發(fā)的一款選擇性NLRP3小分子抑制劑，在臨床前研究中，VTX3232顯著降低了DIO小鼠體內(nèi)系統(tǒng)性炎癥，使其血漿中IL-1β、IL-6等多種炎癥因子水平顯著下降。2025年10月，Ventyx在官網(wǎng)公布了VTX3232針對肥胖合并心血管風(fēng)險(xiǎn)因素患者的II期臨床結(jié)果，VTX3232單藥治療12周時(shí)，hs-CRP下降78%，IL-6水平顯著降低，纖維蛋白原、紅細(xì)胞沉降率、脂蛋白(a)均顯著下降，與脂肪變性無關(guān)的肝臟炎癥同樣顯著下降。此外，VTX3232還具有中樞穿透性，在針對帕金森病的臨床試驗(yàn)中也顯示出MDS-UPDRS評分的顯著改善。

2026年1月7日，禮來宣布以12億美元收購Ventyx公司，旨在進(jìn)一步強(qiáng)化其在炎癥介導(dǎo)疾病領(lǐng)域的口服療法布局。同一天，與NLRP3密切相關(guān)的上游靶點(diǎn)NEK7亦取得突破。Monte Rosa Therapeutics披露了NEK7分子膠MRT-8102的I期數(shù)據(jù)，給藥4周降低85%的hs-CRP，引發(fā)市場強(qiáng)烈反響。除VTX3232以外，目前全球有多個(gè)針對NLRP3靶點(diǎn)、心血管疾病領(lǐng)域的藥物仍處于早期研發(fā)階段。2025年，Roche公布了NLRP3抑制劑somalix在冠心病中的I期試驗(yàn)結(jié)果，首周hs-CRP降低70.95%。這些進(jìn)展共同印證了NLRP3作為新一代抗炎治療靶點(diǎn)的重要潛力。

圖：NLRP3靶點(diǎn)機(jī)制圖

來源：https://ir.tourmalinebio.com/static-files/aad9846c-7ef0-4c2b-95c7-4d5cbcfcb99b

ActRII

推薦類別：POC驗(yàn)證通過

ActRII是轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）超家族的跨膜絲氨酸/蘇氨酸激酶受體，包含ActRIIA與ActRIIB兩個(gè)亞型。當(dāng)ActRII與配體結(jié)合后（如激活素（Activin）、肌生長抑制素（Myostatin/GDF-8）、生長分化因子11（GDF-11）、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMPs）等），會(huì)招募并磷酸化下游的I型受體（如ALK4、ALK5、ALK7），啟動(dòng)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)，進(jìn)而調(diào)控肌肉生長分化，脂肪代謝及骨骼發(fā)育等生理過程。臨床前研究發(fā)現(xiàn)，破壞ActRIIB信號可促進(jìn)骨骼肌增加，同時(shí)改善胰島素抵抗，表明靶向ActRIIB可能是治療肥胖和糖尿病的一種可行藥理學(xué)方法。

Bimagrumab是一款靶向ActRIIA/B單抗，最初由諾華開發(fā)，擬用于治療肌肉減少癥、包涵體肌炎等罕見肌肉萎縮疾病，但因在一項(xiàng)罕見肌萎縮疾病的IIb/III期研究中失敗而被擱置。2021年，Versanis Bio捕捉到其在肥胖領(lǐng)域的潛力，從諾華獲得全球授權(quán)后，將研發(fā)重心轉(zhuǎn)向“減脂保肌”的新適應(yīng)癥。兩年后，禮來以高達(dá) 19 億美元的價(jià)格收購了Versanis，將bimagrumab納入自身肥胖治療管線的核心布局。

2025年6月，ADA會(huì)議上公布了bimagrumab的II期臨床BELIEVE研究結(jié)果，首次驗(yàn)證了ActRII受體拮抗劑在肥胖治療中的臨床價(jià)值。該研究共納入507名受試者，接受每周一次的1.0或2.4 mg皮下注射司美格魯肽治療和/或在第4、16、28和40周靜脈輸注10或30 mg bimagrumab治療。結(jié)果顯示，第72周時(shí)，接受組合療法的患者總體重下降24.2 kg，其中92.9%的減重貢獻(xiàn)來自于脂肪成分的減少。單獨(dú)使用司美格魯肽組和bimagrumab組體重降幅則分別為16.5 kg和12.0 kg，脂肪占比對應(yīng)為71.5%和100% 。bimagrumab也促進(jìn)了瘦體重的增加（+2.5%），司美格魯肽單藥導(dǎo)致瘦體重減少7.4%，而聯(lián)合療法瘦體重僅減少2.9%。除體重降低外，相比于單藥組，聯(lián)合用藥組還觀察到內(nèi)臟脂肪量、腰圍、hsCRP等代謝指標(biāo)的進(jìn)一步改善。

除聯(lián)合司美格魯肽外，禮來還啟動(dòng)了兩項(xiàng)bimagrumab聯(lián)合替爾泊肽的II期試驗(yàn)，但其中一項(xiàng)用于肥胖/超重或2型糖尿病的IIb期試驗(yàn)（NCT06901349），已于今年9月因戰(zhàn)略商業(yè)因素被終止，禮來聲稱此舉是因?yàn)楣尽岸ㄆ谠u估臨床開發(fā)項(xiàng)目，以優(yōu)化每款產(chǎn)品的潛力”，另一項(xiàng)僅用于肥胖的II期試驗(yàn)（NCT06643728）仍在進(jìn)行中，預(yù)計(jì)2026年公布數(shù)據(jù)。

β-cat/TCF4

推薦類別：靶點(diǎn)新突破

Wnt信號通路是一個(gè)高度保守的蛋白質(zhì)作用網(wǎng)絡(luò)，在胚胎發(fā)育、組織穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞增殖等生理過程中至關(guān)重要。β-連環(huán)蛋白（β-catenin, β-cat）是經(jīng)典Wnt信號通路中的關(guān)鍵信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子。正常細(xì)胞中，Wnt通路受到嚴(yán)密調(diào)控：沒有Wnt信號時(shí)，細(xì)胞質(zhì)中的β-cat被APC、AXIN、GSK3β、CK1α以及β-TrCP等蛋白組成的“破壞復(fù)合物”磷酸化并降解；Wnt信號激活后，破壞復(fù)合物的活性受到抑制，細(xì)胞質(zhì)中的β-cat得以穩(wěn)定并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核，與轉(zhuǎn)錄因子TCF/LEF以及其共激活因子（如BCL9、Pygo、p300/CBP等）相互作用，最終啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄。

Wnt/β-cat異常激活會(huì)導(dǎo)致β-cat在核內(nèi)積累，持續(xù)驅(qū)動(dòng)多種癌基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、耐藥和癌癥干細(xì)胞（CSC）維持。早在30多年前，該通路就被證實(shí)是癌癥的重要驅(qū)動(dòng)因素，與每年數(shù)百萬例癌癥的發(fā)生相關(guān)，涉及結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌等常見腫瘤，以及韌帶樣纖維瘤、顱咽管瘤等多種罕見腫瘤。

圖：Wnt/β-cat信號通路機(jī)制

來源：Clevers H. Wnt/beta-catenin signaling in development and disease. Cell. 2006;127(3):469-80. doi: 10.1016/j.cell.2006.10.018.

目前多數(shù)靶向Wnt信號通路的藥物作用于上游靶點(diǎn)，效果有限。而β-cat/TCF相互作用位于該通路最下游，破壞該復(fù)合體可在最根本的環(huán)節(jié)上切斷致癌信號的輸出，且不受上游突變的影響。另一方面，β-cat/TCF作為信號傳導(dǎo)的“最終樞紐”，適用于多種Wnt驅(qū)動(dòng)癌癥，而非特定配體/受體亞型，具有潛在的廣譜抗瘤效應(yīng)。

Parabilis Medicines(前身為Fog Pharmaceuticals)開發(fā)的FOG-001，是全球首個(gè)、也是目前唯一進(jìn)入臨床的β-cat/TCF4蛋白蛋白相互作用抑制劑，目前正處于I/II期研究。2025年，Parabilis Medicines相繼公布了多項(xiàng)FOG-001的臨床試驗(yàn)結(jié)果。其中，10月底AACR-NCI-EORTC 2025上公布的結(jié)果顯示，在攜帶Wnt通路激活突變（WPAM）的非結(jié)直腸癌患者中，F(xiàn)OG-001單藥治療的ORR為43%，DCR為83%，在多種Wnt/β-cat驅(qū)動(dòng)的腫瘤（尤其是突變負(fù)荷較低的腫瘤）中觀察到單藥活性，包括纖維瘤、顱咽管瘤、成釉細(xì)胞瘤、唾液腺癌和實(shí)性假乳頭狀瘤。在突變負(fù)荷更高的微衛(wèi)星穩(wěn)定型結(jié)直腸癌（MSS CRC）中，240-480 mg/m2劑量范圍內(nèi)DCR為50%，其中60%的患者實(shí)現(xiàn)分子學(xué)響應(yīng)（ctDNA下降≥50%）；補(bǔ)充臨床前研究進(jìn)一步顯示，F(xiàn)OG-001可增強(qiáng)MSS CRC現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)療法及新興療法的療效。同月的ESMO 2025公布了硬纖維瘤中的臨床結(jié)果，10例至少完成一次基線后掃描的患者全部出現(xiàn)腫瘤縮小，DCR達(dá)100%，在接受過多次基線后掃描的5例患者中，ORR為80%（4/5），安全性和耐受性良好。12月，SNO 2025會(huì)議公布了顱咽管瘤中的臨床結(jié)果，全部3例患者的腫瘤均有所縮小，其中2例達(dá)到部分緩解。

ANGPTL4

推薦類別：靶點(diǎn)新突破

血脂異常則是心血管疾病最重要的危險(xiǎn)因素之一，雖然他汀類藥物治療已顯著改善心血管結(jié)局，可將低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平下降約40%，但仍有高達(dá)40%的患者發(fā)生心血管疾病，這種現(xiàn)象稱為‘殘余風(fēng)險(xiǎn)’。血管生成素相關(guān)蛋白4（ANGPTL4）是一種主要在脂肪組織和肝臟中表達(dá)的分泌蛋白，通過抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中起關(guān)鍵作用。LPL是富甘油三酯脂蛋白（triglyceride-rich lipoproteins, TRL）血管內(nèi)水解的關(guān)鍵酶，抑制ANGPTL4可解除它對LPL的抑制作用，增強(qiáng)TRL水解，降低血漿TG及RC濃度，從而降低ASCVD的殘余風(fēng)險(xiǎn)。

2025年5月，Marea Therapeutics在第93屆歐洲動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)大會(huì)上公布了其首創(chuàng)靶向ANGPTL4單克隆抗體MAR001的IIa期臨床試驗(yàn)積極結(jié)果，支持ANGPTL4作為降低殘余風(fēng)險(xiǎn)的潛在新靶點(diǎn)，數(shù)據(jù)已發(fā)表于《

柳葉刀

》。Marea Therapeutics于一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ib/IIa期研究（NCT05896254）中，在代謝功能障礙受試者中對MAR001進(jìn)行了評估。結(jié)果顯示，在450 mg單劑量研究中，MAR001使TG和RC分別降低了68.6%和65.6%（經(jīng)安慰劑校正）。在多劑量研究中，TG和RC降幅均為53%，優(yōu)于貝特類及ω-3脂肪酸等現(xiàn)有靶向LPL的療法在相似人群中的療效。

根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma ? 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，在靶向ANGPTL4治療高甘油三酯血癥的賽道上，僅有3家公司布局。除MAR001外，進(jìn)入臨床階段的還有Lipigon Pharmaceuticals通過資產(chǎn)收購獲得的一款反義療法藥物A24110He，目前處于II期臨床階段，初步結(jié)果表明雖無安全性風(fēng)險(xiǎn)但無顯著療效，整體來看賽道競爭尚不激烈。

miR-124

推薦類別：靶點(diǎn)新突破

Obefazimod（ABX464）是Abivax開發(fā)的一種First-in-class的口服小分子藥物，旨在通過調(diào)節(jié)miR-124的表達(dá)來治療潰瘍性結(jié)腸炎。miR-124在神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)中廣泛表達(dá)，是一種已知的內(nèi)源性炎癥和先天免疫調(diào)節(jié)因子，在炎癥性和免疫性疾病中發(fā)揮重要作用。作為首款口服miR-124增強(qiáng)劑，obefazimod具有獨(dú)特的作用機(jī)制：它通過選擇性結(jié)合帽結(jié)合復(fù)合物（CBC），促進(jìn)長鏈非編碼RNA的剪接，顯著增強(qiáng)內(nèi)源性miR-124的表達(dá)。miR-124的上調(diào)可抑制細(xì)胞因子（IL6r、STAT3）和趨化因子（CCL2）的釋放，進(jìn)而間接減少巨噬細(xì)胞的激活、招募，抑制Th17分化，最終調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。因此在不依賴激素或生物制劑的情況下，單藥就能有效緩解潰瘍性結(jié)腸炎的癥狀。

2025年7月，Abivax公司公布了obefazimod（ABX464）用于中重度活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎的兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)（ABTECT-1和ABTECT-2）的積極頂線結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，兩項(xiàng)研究中，每日一次50mg的給藥方案均達(dá)到了主要終點(diǎn)，第8周相較安慰劑，調(diào)整后的臨床緩解率差異為16.4%（p<0.0001），其中ABTECT-1試驗(yàn)為19.3%（p<0.0001），ABTECT-2試驗(yàn)為13.4%（p=0.0001）。且該劑量達(dá)到了所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)（包括臨床應(yīng)答、內(nèi)鏡改善、組織學(xué)內(nèi)鏡黏膜改善），顯示出高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床獲益。該藥在既往使用高級療法失敗的患者（包括JAK抑制劑失敗者，占總?cè)巳杭s47%）亞組中，同樣保持一致療效。這些積極結(jié)果確立了obefazimod作為潛在變革性口服療法的領(lǐng)先地位，為miRNA靶向治療開辟了不同于寡核苷酸的新路徑。該藥維持期試驗(yàn)的頂線結(jié)果預(yù)計(jì)2026年Q2公布。如果試驗(yàn)取得成功，obefazimod有望成為潰瘍性結(jié)腸炎一線治療或難治性患者的首選新藥，挑戰(zhàn)現(xiàn)有注射/皮下給藥主導(dǎo)的市場格局。最后值得注意的是，25mg劑量雖在部分終點(diǎn)顯示信號，但在其中一項(xiàng)試驗(yàn)中未達(dá)主要終點(diǎn)，其長期療效與最佳劑量策略有待維持期研究進(jìn)一步確認(rèn)。

圖：obefazimod的作用機(jī)制

來源：Vermeire S, Solitano V, Peyrin-Biroulet L, et al. Obefazimod: A First-in-class Drug for the Treatment of Ulcerative Colitis. J Crohns Colitis. 2023;17(10):1689-1697. doi:10.1093/ecco-jcc/jjad067

STAT6

推薦類別：靶點(diǎn)新突破

信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子6（STAT6）是IL-4和IL-13信號通路的核心轉(zhuǎn)錄因子，在2型免疫應(yīng)答中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)Th2細(xì)胞分化、嗜酸性粒細(xì)胞募集、IgE類轉(zhuǎn)換及趨化因子表達(dá)（如CCL17/TARC、CCL26/Eotaxin-3），從而放大過敏性和炎癥性疾病的病理過程，包括特應(yīng)性皮炎（AD）、哮喘等。遺傳學(xué)證據(jù)支持STAT6作為理想靶點(diǎn)：其功能獲得性突變與過敏相關(guān)，而功能喪失性突變無明顯不良表型，提示選擇性抑制STAT6具有較好的安全性。相較于生物制劑如dupilumab（阻斷IL-4Rα），靶向STAT6的口服降解劑有望實(shí)現(xiàn)更直接、完全的通路阻斷。

KT-621是Kymera Therapeutics開發(fā)的首款口服STAT6靶向降解劑，該藥物基于靶向蛋白降解（TPD）技術(shù)，利用異雙功能分子（PROTAC）將STAT6與E3泛素連接酶（cereblon）橋接，促進(jìn)STAT6的泛素化和蛋白酶體降解，實(shí)現(xiàn)深度（>95%）、持續(xù)的靶點(diǎn)消除。

2025年12月，Kymera Therapeutics公布了KT-621在BroADen Phase Ib試驗(yàn)（NCT069445458）中的積極頂線結(jié)果。這項(xiàng)開放標(biāo)簽研究共納入22例中重度特應(yīng)性皮炎患者，接受每日一次100 mg或200 mg KT-621口服治療，持續(xù)28天，并進(jìn)行14天隨訪，旨在評估STAT6深度降解對下游2型炎癥生物標(biāo)志物及臨床療效的早期影響。結(jié)果顯示，KT-621在血液和皮膚中實(shí)現(xiàn)了98%和94%的中位STAT6降解，顯示出良好的體內(nèi)轉(zhuǎn)化效果。這一深度靶點(diǎn)清除強(qiáng)力抑制了2型炎癥級聯(lián)，實(shí)現(xiàn)關(guān)鍵生物標(biāo)志物顯著下降：TARC降低74%、Eotaxin-3降低62-73%、IL-31（瘙癢介質(zhì)）降低54-56%、伴哮喘患者FeNO降低25-56%。這些變化與dupilumab 4周效應(yīng)相當(dāng)或略優(yōu)。皮膚中核心2型炎癥/AD相關(guān)基因集的表達(dá)亦顯著下調(diào)，并初步顯示跨器官（肺部）獲益。在臨床終點(diǎn)上，KT-621展現(xiàn)出強(qiáng)勁且快速的改善信號：整體患者EASI評分平均降低63%（100 mg組62%、200 mg組63%），EASI-50和EASI-75平均應(yīng)答率分別達(dá)76%和29%；峰值瘙癢NRS（PPNRS）均值降低40%；vIGA-AD 0/1應(yīng)答率19%；SCORAD相關(guān)域（瘙癢、失眠、整體嚴(yán)重度）均顯著改善，POEM及DLQI等患者報(bào)告結(jié)局亦獲益明顯。

圖：STAT6信號通路示意圖

來源：https://investors.kymeratx.com/static-files/48169a2f-04d9-4ac5-bb8a-a840ee451553

KLRG1

推薦類別：靶點(diǎn)新突破

KLRG1（Killer Cell Lectin-like Receptor G1）是一種二型跨膜糖蛋白受體，由195個(gè)氨基酸組成，主要在NK細(xì)胞、T細(xì)胞和粒細(xì)胞表面表達(dá)，是細(xì)胞經(jīng)歷多次抗原刺激、走向終末分化和功能耗竭的關(guān)鍵標(biāo)志。KLRG1與配體結(jié)合后，其胞內(nèi)ITIM結(jié)構(gòu)域發(fā)生磷酸化，募集酪氨酸蛋白磷酸酶SHIP-1和SHP-2，從而抑制AKT的磷酸化，減少T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能。此外，KLRG1還通過與AMPK的結(jié)合調(diào)控NK細(xì)胞功能，進(jìn)而影響其細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子的分泌。

包涵體肌炎（Inclusion Body Myositis，IBM）是一種罕見的進(jìn)行性自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為高細(xì)胞毒性T細(xì)胞慢性攻擊肌肉組織，導(dǎo)致漸進(jìn)性的肌力減退和肢體肌肉萎縮。研究表明，IBM患者中平均70%?82%的外周血CD8+ T細(xì)胞以及79%的肌肉肌纖維浸潤性CD8+ T細(xì)胞表達(dá)KLRG1。因此，阻斷KLRG1可能有助于改善IBM患者的免疫功能，控制病情進(jìn)展。

Ulviprubart（ABC008）是Abcuro開發(fā)的一種first-in-class的抗KLRG1單抗，已獲得FDA和EMA授予的孤兒藥資格。Ulviprubart能夠選擇性清除CD8+ KLRG1+ T細(xì)胞，同時(shí)保留正常免疫功能，不影響調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和B細(xì)胞。2025年4月，Abcuro在AAN 2025上報(bào)告了ulviprubart治療IBM的1期積極臨床結(jié)果，這項(xiàng)開放標(biāo)簽的臨床試驗(yàn)共納入19例患者，研究分為單次遞增劑量研究和多次遞增劑量研究兩個(gè)主要部分。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，ulviprubart具有吸收期長、清除緩慢的特點(diǎn)，藥物半衰期為21天（2.0 mg/kg組）。單次給藥0.1、0.5和2.0 mg/kg后，第2-3周CD8+ KLRG1+ T細(xì)胞的平均最大減少率分別為69%、97%和98%，該減少效應(yīng)在整個(gè)MAD研究期間得以維持，并且具有選擇性，未波及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與B細(xì)胞。此外，ulviprubart表現(xiàn)出良好的耐受性及安全性，治療期間未出現(xiàn)治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或因不良事件停藥的情況。

根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma ? 數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計(jì)，截至2025年底，全球靶向KLRG1的在研管線共有6條，其中僅ulviprubart進(jìn)入臨床階段。

圖：靶向KLRG1管線研發(fā)格局

來源：醫(yī)藥魔方NextPharma全球新藥數(shù)據(jù)庫

KH815; IBI3020（雙毒素抗體偶聯(lián)藥物）

推薦類別：新技術(shù)

抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是一種有效的癌癥治療方法，但其療效受制于腫瘤異質(zhì)性、獲得性耐藥性和治療相關(guān)不良反應(yīng)。為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)，多種新型ADC應(yīng)運(yùn)而生，包括雙特異性ADC、前體-藥物偶聯(lián)物（PDCs）、免疫刺激抗體偶聯(lián)物（ISACs）、蛋白質(zhì)降解劑抗體偶聯(lián)物（DACs）和雙毒素ADC。

2 025年，雙毒素ADC領(lǐng)域呈現(xiàn)爆發(fā)式增長。2025 AACR會(huì)議中，共有16款雙、多有效載荷ADC集中亮相。更具里程碑意義的是，2025年首次實(shí)現(xiàn)了雙毒素ADC的臨床突破：康弘藥業(yè)開發(fā)的KH815（靶向TROP2）和信達(dá)生物開發(fā)的IBI3020（靶向CEACAM）相繼開展I期臨床試驗(yàn)，是目前全球唯二處于臨床階段開發(fā)的雙毒素ADC。KH815是一款靶向Trop2的ADC，其搭載的兩種有效載荷分別為Top1i和RNA聚合酶II抑制劑。KH815利用半胱氨酸和糖苷抗體偶聯(lián)技術(shù)，平均DAR值約為7.5（4 + 3.5）,具有合適的DAR、高SEC純度、均勻的粒徑分布和良好的熱穩(wěn)定性。IBI3020的開發(fā)基于信達(dá)自有DuetTx ? 雙載荷ADC平臺(tái)，該ADC靶向CEACAM5，搭載的兩種有效載荷分別為Top1i和MMAE。這兩種藥物在臨床前均顯示出較TOPIi-ADC更強(qiáng)的抗腫瘤活性，同時(shí)在TOPIi-ADC耐藥或不敏感模型中，顯示出增強(qiáng)的療效，有望克服TOPIi耐藥。

縱觀雙毒素ADC全球研發(fā)格局，中國企業(yè)已憑借轉(zhuǎn)化速度確立先發(fā)優(yōu)勢。根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma ? 數(shù)據(jù)庫，超50%的雙毒素ADC管線由中國企業(yè)主導(dǎo)研發(fā)，除了臨床領(lǐng)先的康弘、信達(dá)以外，康寧杰瑞、拓濟(jì)醫(yī)藥、多禧生物、親合力生物等均已披露重磅管線。國際巨頭也通過合作并購加速布局，羅氏子公司Chugai以7.8億美元合作獲取Araris Biotech多載荷技術(shù)平臺(tái)，后者又在2個(gè)月后被大冢制藥以11.4億美元收購。作為下一代ADC的重要發(fā)展方向，雙毒素ADC的首個(gè)臨床結(jié)果以及未來發(fā)展值得期待。

AR/BRD4（調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體RIPTAC）

推薦類別：新技術(shù)

前列腺癌是全球男性第二大常見惡性腫瘤，到治療后期幾乎所有前列腺癌患者都會(huì)對雄激素受體（AR）信號通路抑制劑產(chǎn)生耐藥，這種耐藥性是由多種異質(zhì)性旁路耐藥機(jī)制驅(qū)動(dòng)的，包括AR基因突變和AR表達(dá)水平升高。超過80%的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者存在AR基因或其上游增強(qiáng)子區(qū)域的異常擴(kuò)增。目前，晚期、耐藥性前列腺癌患者的臨床需求仍未得到滿足，尤其是那些最具侵襲性亞型的患者，因此，亟需開發(fā)新的治療方案。其中，具有獨(dú)特作用機(jī)制的靶向雄激素受體的RIPTAC（例如HLD-0915）正逐漸成為轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的一種有前景的精準(zhǔn)癌癥療法。

RIPTAC是Halda Therapeutics開發(fā)的一種新型治療平臺(tái)，其結(jié)構(gòu)由靶蛋白配體、必需蛋白配體及連接基團(tuán)三部分組成。它通過誘導(dǎo)腫瘤特異性的靶蛋白（TP），與另一種對于細(xì)胞存活至關(guān)重要的蛋白(EP)，在細(xì)胞內(nèi)形成穩(wěn)定三元復(fù)合物（TP:RIPTAC:EP），破壞腫瘤細(xì)胞中EP的功能，從而在不影響正常細(xì)胞的前提下選擇性地殺死癌細(xì)胞。

HLD-0915是基于RIPTAC技術(shù)開發(fā)的創(chuàng)新型雙功能小分子，可引導(dǎo)腫瘤細(xì)胞內(nèi)特異性表達(dá)的AR與細(xì)胞存活關(guān)鍵蛋白BRD4結(jié)合，在細(xì)胞內(nèi)形成三元復(fù)合物，導(dǎo)致BRD4功能失活，從而選擇性誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞的死亡。2025年8月，HLD-0915獲得FDA快速通道資格，用于治療mCRPC患者。10月，Halda Therapeutics在AACR-NCI-EORTC會(huì)議上首次披露了HLD-0915治療mCRPC的I/II期臨床數(shù)據(jù)。初步臨床結(jié)果顯示：在接受至少一劑HLD-0915治療的31名患者中，42%（13/31）的患者實(shí)現(xiàn)了PSA50應(yīng)答，23%（7/31）的患者實(shí)現(xiàn)了PSA90應(yīng)答；在完成至少2個(gè)周期治療的22例患者中，PSA50與PSA90應(yīng)答率分別達(dá)到59%和32%，其中在接受50 mg劑量治療至少2個(gè)療程的10例患者中，PSA50應(yīng)答率達(dá)到70%。此外，在所有劑量水平均能觀察到抗腫瘤活性，包括具有不良分子特征的患者。該初步積極數(shù)據(jù)確立了HLD-0915作為潛在突破性口服療法的地位，有望克服現(xiàn)有AR通路抑制劑的常見耐藥機(jī)制，給前列腺癌患者提供更多治療選擇。此外值得一提的是，緊隨著HLD-0915臨床數(shù)據(jù)的披露，2025年11月17日公司宣布被強(qiáng)生以30.5億美元現(xiàn)金收購，所得資金預(yù)計(jì)將為該項(xiàng)目的后續(xù)臨床開發(fā)與商業(yè)化提供關(guān)鍵資源與助力。

圖：RIPTAC作用機(jī)制的示意圖

來源：Ma Z, Zhang C, Shen Q, Zhou J. RIPTACs for Precision Cancer Therapy: A Novel Modality with the Inspiration of HLD-0915 as the First Candidate in Clinical Trials. J Med Chem. 2025;68(11):10503-10506. doi:10.1021/acs.jmedchem.5c01250

neuraminidase（基于Drug Fc-Conjugate技術(shù)的新型流感預(yù)防及治療藥物）

推薦類別：新技術(shù)

根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球每年約10億人感染季節(jié)性流感，其中300萬至500萬人發(fā)展為重癥，29萬至65萬人死于流感相關(guān)呼吸道疾病。流感病毒藥物作用的主要靶點(diǎn)為其表面糖蛋白，包括血凝素（Hemagglutinin,HA）和神經(jīng)氨酸酶（Neuraminidase, NA）。其中，銷量最高的奧司他韋的依從性比較差，并且可能因NA結(jié)合位點(diǎn)突變而導(dǎo)致失活；扎那米韋需要使用吸入裝置經(jīng)口腔吸入給藥，給藥不便利外且增加了支氣管痙攣的風(fēng)險(xiǎn)。而疫苗作為預(yù)防流感的主要方式，高度依賴流感毒株的準(zhǔn)確預(yù)測，通常會(huì)出現(xiàn)效力不穩(wěn)定及不足等問題；同時(shí)，疫苗需要通過激活自身免疫系統(tǒng)起效，多數(shù)老年人及免疫力低下的人群應(yīng)答不足，也會(huì)導(dǎo)致預(yù)防效果不理想。因此，急需開發(fā)出廣譜、長效且穩(wěn)定的針對高危人群的有效預(yù)防及治療藥物。

Cidara Therapeutics研發(fā)的CD388是一種藥物-抗體Fc段偶聯(lián)物（Drug Fc-Conjugate, DFC)，它將多個(gè)扎那米韋二聚體拷貝偶聯(lián)至工程化的人源IgG1 Fc片段上。該設(shè)計(jì)不僅提高了扎那米韋的抗病毒活性、增加了可溶性，同時(shí)還延長藥物的半衰期。CD388活性不依賴免疫反應(yīng)，可實(shí)現(xiàn)對所有已知的季節(jié)性和大流行性流感毒株提供廣泛保護(hù)，單次皮下或肌肉注射就有可能提供長達(dá)一個(gè)季節(jié)的保護(hù)。

2025年10月，Cidara Therapeutics在ID Week上公布了CD388用于預(yù)防流感的最新IIb期臨床數(shù)據(jù)（NCT06609460），評估CD388在健康、未接種疫苗的成人中對甲型和乙型流感的安全性和預(yù)防有效性（Prevention Efficacy，PE）。相比安慰劑組，單劑量組均顯示出顯著的PE，其中150mg劑量的PE為57.7%，300mg劑量的PE為61.3%，450mg劑量的PE為76.1%。試驗(yàn)結(jié)果還表明，單劑量CD388有可能為現(xiàn)有流感疫苗無法充分保護(hù)的個(gè)體提供貫穿整個(gè)流感季節(jié)的預(yù)防作用。同月，CD388獲得了美國FDA授予的突破性療法認(rèn)定，用于預(yù)防季節(jié)性流感。

HBV（表觀遺傳編輯療法）

推薦類別：新技術(shù)

慢性乙型肝炎由乙型肝炎病毒（HBV）引起，是最常見的慢性傳染性疾病之一。目前慢性乙肝的治療藥物主要包括核苷類似物和聚乙二醇干擾素，但實(shí)現(xiàn)功能性治愈比例非常低，且副作用顯著。HBV是部分雙鏈DNA病毒，其通過pre-S1結(jié)構(gòu)域結(jié)合肝細(xì)胞NTCP受體進(jìn)入細(xì)胞，核衣殼釋放松弛環(huán)狀DNA（rcDNA），在細(xì)胞核內(nèi)修復(fù)為共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）。同時(shí)在病毒復(fù)制過程中，病毒DNA有時(shí)會(huì)整合到宿主肝細(xì)胞的基因組中，形成整合DNA（intDNA）。cccDNA和intDNA持續(xù)存在并驅(qū)動(dòng)HBsAg持續(xù)表達(dá)，是慢性乙肝難以根治的主要原因。當(dāng)前在研藥物的核心目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)慢性乙肝的功能性治愈，具體標(biāo)準(zhǔn)是停止治療后24周仍維持HBsAg＜0.05 IU/mL，HBV DNA持續(xù)低于定量下限，HBeAg持續(xù)陰性，肝組織學(xué)改善。

nChroma Bio開發(fā)的表觀遺傳編輯療法CRMA-1001通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）進(jìn)行肝靶向遞送，利用DNA甲基化在轉(zhuǎn)錄水平上抑制病毒抗原的產(chǎn)生和復(fù)制，不會(huì)對DNA進(jìn)行切割或損傷。CRMA-1001靶向目標(biāo)包括cccDNA和整合到肝細(xì)胞基因組的HBV DNA（intDNA），包含一段mRNA和一段gRNA，mRNA編碼表觀遺傳編輯器，gRNA定位HBV的cccDNA和intDNA。在2025年AASLD大會(huì)上，nChroma Bio公布了CRMA-1001新的臨床前數(shù)據(jù)，CRMA-1001在多種模型中實(shí)現(xiàn)了持久的HBsAg消失和DNA沉默。在轉(zhuǎn)基因和AAV-HBV小鼠模型中，單次靜注CRMA-1001可將血漿HBsAg水平降低2.7 log10 IU/ml，且持續(xù)時(shí)間超過6個(gè)月。在0.5mpk劑量重復(fù)給藥3次時(shí)，HBsAg水平降低4 log10 IU/ml。

圖：CRMA-1001直接甲基化并持久沉默HBV cccDNA和intDNA

來源：https://www.nchromabio.com/wp-content/uploads/2025/08/HBV-GHS-Presentation.pdf

bemdaneprocel（神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森）

推薦類別：新技術(shù)

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要影響中老年人。其核心病理機(jī)制是中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性丟失，導(dǎo)致紋狀體多巴胺水平下降。近年來，通過干細(xì)胞移植替代丟失神經(jīng)元的療法受到關(guān)注。該療法的核心原理是利用胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞在體外定向分化為中腦多巴胺能神經(jīng)前體細(xì)胞，利用立體定位技術(shù)植入患者腦內(nèi)靶區(qū)。移植細(xì)胞在體內(nèi)進(jìn)一步成熟為功能性多巴胺能神經(jīng)元，旨在重建受損的黑質(zhì)-紋狀體通路，恢復(fù)多巴胺信號傳導(dǎo)，從而從病理層面改善運(yùn)動(dòng)及非運(yùn)動(dòng)癥狀。

近期，三項(xiàng)關(guān)鍵臨床研究為這項(xiàng)技術(shù)提供了令人鼓舞的證據(jù)。2025年5月，《

Nature

》雜志上同期發(fā)表了兩篇神經(jīng)元干細(xì)胞治療帕金森的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，分別來自住友制藥iPSC衍生神經(jīng)元干細(xì)胞raguneprocel和BlueRock Therapeutics公司hESC衍生神經(jīng)元干細(xì)胞bemdaneprocel。兩項(xiàng)研究均展現(xiàn)出良好的安全性和耐受性，未發(fā)生與移植物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件或移植物引起的運(yùn)動(dòng)障礙。有效性方面，PET成像證實(shí)了神經(jīng)元存活并產(chǎn)生多巴胺。同時(shí)，患者在服藥狀態(tài)和停藥狀態(tài)的運(yùn)動(dòng)功能都得到改善。2025年11月，另一項(xiàng)發(fā)表在《

Cell

》雜志上的研究報(bào)道了韓國S.Biomedics公司hESC衍生神經(jīng)元干細(xì)胞產(chǎn)品TED-A9的I/IIa期試驗(yàn)結(jié)果，試驗(yàn)未發(fā)生劑量限制性毒性或移植物相關(guān)SAE，無腫瘤形成或移植物異常增生，停藥狀態(tài)下高劑量組和低劑量組MDS-UPDRS Part III評分均有所改善，進(jìn)一步證實(shí)了神經(jīng)元干細(xì)胞替代療法治療帕金森的安全性和有效性

根據(jù)醫(yī)藥魔方NextPharma ? 數(shù)據(jù)庫顯示，截至2025年底，全球范圍內(nèi)運(yùn)用神經(jīng)干細(xì)胞治療帕金森病的在研管線共25條，多數(shù)處于臨床前或早期臨床階段。其中住友制藥的raguneprocel臨床進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入申請上市階段。國內(nèi)研發(fā)機(jī)構(gòu)中，睿健醫(yī)藥、士澤生物、中盛溯源、艾凱生物、躍賽生物、慧心醫(yī)谷等也在積極開發(fā)相關(guān)療法。隨著臨床證據(jù)的持續(xù)積累，干細(xì)胞療法有望打破帕金森“不可治愈”的困局，為患者提供逆轉(zhuǎn)疾病的新選擇。

圖：干細(xì)胞制備多巴胺能神經(jīng)元的過程

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CPTX2309（基于LNP-mRNA的體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法）

推薦類別：新技術(shù)

傳統(tǒng)的CAR-T細(xì)胞療法是將患者的T細(xì)胞在體外進(jìn)行改造后回輸?shù)襟w內(nèi)。與之相比，體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法通過病毒或非病毒載體，直接在患者體內(nèi)將內(nèi)源性T細(xì)胞原位改造為CAR-T細(xì)胞，具有制備流程簡化、制備成本更低、減少體外操作導(dǎo)致的細(xì)胞損傷與潛在風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢。目前，慢病毒載體和脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體是體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法中應(yīng)用最廣泛的兩類遞送系統(tǒng)。以慢病毒為載體的體內(nèi)CAR-T仍存在潛在的安全性問題，包括慢病毒代謝、病毒基因組整合的潛在致癌風(fēng)險(xiǎn)等。相比之下，基于LNP遞送CAR-mRNA的體內(nèi)CAR-T療法通過在LNP表面偶聯(lián)T細(xì)胞特異性抗體或配體，可實(shí)現(xiàn)對T細(xì)胞的靶向轉(zhuǎn)染。其核心優(yōu)勢在于CAR的瞬時(shí)表達(dá)而非基因組整合，從理論上顯著降低了致癌風(fēng)險(xiǎn)，因而被認(rèn)為是更具安全性的體內(nèi)CAR-T技術(shù)路徑。

截至2026年1月21日，全球共有9款針對自身免疫性疾病、研發(fā)代碼明確的在研LNP-mRNA 體內(nèi)CAR-T療法，其中，5款已進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，分別為CPTX2309、GT801、HN2301、RXIM002和STR-P004。CPTX2309是由Capstan Therapeutics開發(fā)的基于LNP-mRNA的體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法，它由三部分構(gòu)成：含有5種脂質(zhì)成分的LNP載體、與LNP偶聯(lián)的的靶向配體（抗CD8抗體）以及封裝在內(nèi)的編碼CD19 CAR的mRNA。2025年6月，Capstan Therapeutics在《

Science

》上公布了CPTX2309最新的臨床前研究結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在首次給藥后的6小時(shí)內(nèi)，食蟹猴外周血中的B細(xì)胞數(shù)量迅速下降，并在24小時(shí)內(nèi)降至不可檢測水平；在連續(xù)給藥3次（每次間隔3天）、劑量為1.0-1.5 mg/kg的條件下，第21天外周血中B細(xì)胞開始重新出現(xiàn)，并在第35天恢復(fù)至接近基線水平，表明CPTX2309具有快速、可控且可逆的B細(xì)胞清除效果。目前，CPTX2309已于2025年6月完成首例患者入組，正式啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)。

除CPTX2309外，虹信生物的HN2301也是一款基于LNP遞送mRNA的體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法。2025年9月，虹信生物在《

N Engl J Med

》上報(bào)告了HN2301在5名難治性SLE患者中的臨床研究結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，在給藥6小時(shí)內(nèi)即觀察到循環(huán)B細(xì)胞顯著減少，并可持續(xù)約10天。此外，還可觀察到關(guān)鍵致病性自身抗體（抗核小體抗體和抗dsDNA抗體）水平顯著下降，SLE疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEDAI）評分在三個(gè)月內(nèi)最高下降達(dá)20分，且研究過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，表明該療法安全性良好，并顯示出初步的臨床療效。該研究也標(biāo)志著基于LNP-mRNA的體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法首次在人體上獲得臨床驗(yàn)證。

盡管CPTX2309和HN2301總體表現(xiàn)積極，但也存在一個(gè)共性問題：由于mRNA穩(wěn)定性有限，CAR的體內(nèi)表達(dá)時(shí)間較短，因此需要頻繁給藥。針對這一問題，目前有多種潛在策略正在探索中。例如，將線性mRNA結(jié)構(gòu)優(yōu)化為環(huán)狀mRNA以提高穩(wěn)定性和翻譯持續(xù)時(shí)間，代表項(xiàng)目為Orbital Therapeutics的OTX-201；此外，還可將LNP-mRNA與基因編輯技術(shù)相結(jié)合，把LNP作為遞送載體，將mRNA形式的基因編輯工具遞送至體內(nèi)靶細(xì)胞， 實(shí)現(xiàn)體內(nèi)基 因編輯，例如Intellia Therapeutics的NTLA-200。未來，更加便捷、安全且持久的治療方案值得期待。

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以上便是今年醫(yī)藥魔方推薦的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)Top25靶點(diǎn)的簡單介紹，該系列自2021年發(fā)布以來，已陸續(xù)發(fā)布6期，其中推薦的靶點(diǎn)近幾年不乏重磅臨床進(jìn)展、研發(fā)突破以及大額交易產(chǎn)生，廣獲各大企業(yè)好評，也吸引了越來越多行業(yè)同仁關(guān)注，對此，我們針對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)Top25靶點(diǎn)進(jìn)行部分補(bǔ)充說明：

1、該系列是對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)進(jìn)展的調(diào)研和梳理，并不是挖掘。如果您深耕某一個(gè)疾病領(lǐng)域，可能已經(jīng)意識到了以上的機(jī)會(huì)。但是我們的梳理面向所有的讀者，不同的讀者背景不同，部分讀者只是想要拓寬對某一個(gè)領(lǐng)域的了解或者對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有一個(gè)整體的了解。因此，我們主要通過信息整理、數(shù)據(jù)分析、證據(jù)判斷，最終選出了25個(gè)靶點(diǎn)機(jī)會(huì)。其中也綜合考慮了不同疾病領(lǐng)域、不同分子類型、不同創(chuàng)新形式等等；

2. 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)層面只提示機(jī)會(huì)，主要納入了創(chuàng)新靶點(diǎn)、臨床前和臨床證據(jù)、投融資證據(jù)、未滿足需求等等，但是暫時(shí)沒有具體分析疾病的中國市場大小。我們認(rèn)為所有的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)創(chuàng)新都是有意義的，只要能解決患者需求都是值得被看到的。不同企業(yè)有不同企業(yè)的需求，大家可以根據(jù)實(shí)際需求來獲取Top25靶點(diǎn)中對您有價(jià)值的信息。

3. 如果是2年內(nèi)已經(jīng)推薦過的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)靶點(diǎn)，我們不再做重復(fù)推薦，大家也可以結(jié)合近三年的TOP25靶點(diǎn)來分析轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)機(jī)會(huì)，也可以結(jié)合醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模塊來進(jìn)一步分析領(lǐng)域內(nèi)的熱門靶點(diǎn)進(jìn)展。

最后，如果您對轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)Top25靶點(diǎn)報(bào)告感興趣，歡迎點(diǎn)擊下方圖片下載既往報(bào)告。