Nature：重磅！華西團隊成功開發出快速、持久抗抑郁新藥，且無致幻副作用

題圖 | Unsplash

撰文 | 宋文法

近年來，經典致幻劑（如LSD、裸蓋菇素、DOI等）在臨床試驗中展現出治療抑郁癥和焦慮癥的潛力，全球范圍內已有超過200項臨床試驗正在開展。然而，這類藥物的致幻作用帶來了顯著的安全隱患，限制了其廣泛應用和臨床轉化。

5-羥色胺2A受體（5-HT2AR），是神經突觸中的典型G蛋白偶聯受體，被認為是這類藥物發揮作用的核心靶點，通過激活Gq和β-arrestin信號通路發揮作用。此前研究認為，其致幻效應曾被認為與Gq信號過度激活或β-arrestin的偏向性募集有關。

2026年1月28日，四川大學華西醫院研究人員在"Nature"期刊上發表了一篇題為" Psychedelics elicit their effects by 5-HT2A receptor-mediated Gi signalling "的研究論文。

研究顯示，5-羥色胺2A受體介導的非經典Gi信號是致幻劑致幻效應的關鍵，同時，研究團隊成功開發出新型化合物DOI-NBOMe，其在動物模型中顯示出快速、持久的抗抑郁、抗焦慮效應，且沒有致幻副作用，為精神疾病的治療帶來突破。

圖：論文截圖

在這項研究中，研究團隊通過高分辨率冷凍電鏡技術，系統比較了致幻劑與其非致幻類似物的結構差異，結果發現，5-羥色胺2A受體介導的非經典的Gi信號是致幻效果的關鍵，而傳統的Gq信號則主要負責抗抑郁和抗焦慮療效。

這一發現首次明確區分了致幻劑療效與副作用的分子機制，它們就像是同一個開關上控制不同功能的兩個按鈕，通過選擇按鈕，可以選擇性地激活治療通路，同時避開導致幻覺的通路。

基于此，研究團隊通過結構導向的藥物設計，成功開發出新型化合物DOI-NBOMe，其能高效激活Gq信號，幾乎不激活Gi信號，在小鼠模型中，表現出快速、持久的抗抑郁和抗焦慮效應，且未引發致幻樣行為。

DOI-NBOMe的開發（圖：論文截圖）

綜上，這項研究不僅揭示了致幻劑療效與副作用的分子機制，更成功開發出高選擇性Gq偏向性激動劑，DOI-NBOMe作為候選藥物，具有明確的靶點選擇性和良好的安全性，為精神疾病治療帶來了新希望。

參考文獻：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-10061-7

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