Cell：AI模擬細胞——讓活細胞在大數據中自發涌現

導語

“我們能在計算機里構建一個細胞嗎？” 這一根本性問題，正隨著人工智能和組學技術的進步而迎來突破性機遇。最近，權威期刊Cell發表了一篇重磅綜述，深入探討了 “人工智能虛擬細胞”（AI Virtual Cell, AIVC） 這一前沿概念。這篇文章匯集了AI與生命科學領域的頂尖智慧。作者團隊陣容非常強大，橫跨學術界（如斯坦福、哈佛 、科技巨頭（如谷歌研究院、微軟研究院）和生物技術行業（如基因泰克），并由陳-扎克伯格計劃 (CZI)的研究者聯合推動，共同為構建“AI虛擬細胞”繪制藍圖。本文是對該綜述的翻譯。

集智俱樂部聯合李輝、王維康、韋曉慧三位學者及王艷博士共同發起，并沿兩條主線展開：一是探討細胞命運、多穩態等理論核心；二是結合單細胞測序、時序推斷等方法，學習如何將靜態數據轉化為動態模型。讀書會將于2026年2月6日正式開始，歡迎加入社群交流。

關鍵詞：細胞生物學、人工智能、機器學習、虛擬細胞

王昊丨作者

周莉｜審校

論文題目：How to build the virtual cell with artificial intelligence: Priorities and opportunities 論文鏈接：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01332-1 論文來源：Cell

目錄

1. 摘要

2. 引言

3. 建立AIVC所面臨的重大挑戰

4. AIVCs的關鍵能力

5. 構建AIVC的方法

6. 構建AIVC的數據需求和要求

7. AIVC的模型評估和可解釋性

8. 前景展望

細胞對于理解健康和疾病至關重要，但其作為生命最基本功能單位的復雜性，讓傳統建模方法在模擬其功能與行為時顯得力不從心。如今，我們有機會創建一個人工智能虛擬細胞（AIVC）——一個基于大型神經網絡的多尺度、多模態模型 (a multi-scale, multi-modal large-neural-network-based model)，能夠表征和模擬分子、細胞乃至組織在不同狀態下的行為。這種AIVC不僅是一種新的建模工具，更是一種全新的科學范式。

通過實現高保真度的仿真，AIVC有望讓科學家在虛擬空間進行復雜的“計算機實驗” (in silico experimentation)，成為理解疾病發生、藥物反應和細胞工程的強大工具，甚至將細胞重新定義為一種信息處理系統。然而，構建AIVC是一項巨大的挑戰，需要整合跨尺度、跨物種的多樣化數據，并建立一個開放協作的科學共同體。如同歷史上的“基因組計劃” (human genome project) 一樣，AIVC的提出標志著一個重要的歷史關口，它不僅是一個學術愿景，更是一種面向未來的科學基礎設施。

展望未來，虛擬細胞平臺或許會像顯微鏡一樣普及，幫助科學家高效地驗證假設、設計實驗。這篇綜述所描繪的，正是一幅關于未來生物學研究如何被深刻重塑的宣言。其最終目標并非替代自然，而是為了與生命世界展開更科學、高效的對話。

1. 背景

細胞，作為生命的基本單位，是一個極其復雜的實體，其性質和行為挑戰著物理和計算建模的極限。每個細胞都是一個動態的適應性系統，其復雜的行為從無數分子相互作用中涌現出來。某些方面對擾動具有顯著的魯棒性，比如基因的缺失或用來自不同物種的同源基因替換。而其他方面則對看似微小的干擾都很敏感，比如點突變或外部因子，這些都可能使細胞陷入功能失調和疾病狀態。

為了理解細胞的功能，科學家們試圖構建虛擬細胞模型（virtual cell models），以模擬、預測和調控細胞行為 [1–6]。現有的細胞模型通常基于規則（rule-based），將對潛在生物機制的假設與從觀測數據中擬合的參數相結合。這些模型往往依賴于明確定義的數學或計算方法，例如微分方程 [7–9]、隨機模擬 [10,11] 或基于智能體的模型 [12,13]。它們在復雜性上存在差異，涵蓋細胞生物學中多個明確的研究方向，如轉錄與翻譯 [14]、細胞骨架驅動的細胞行為 [15,16]、生化網絡 [17] 以及代謝通量 [18,19]。首個全細胞模型于 2012 年開發，其代表了生殖支原體（Mycobacterium genitalium）這一生物體中已知的全部 482 個基因及分子功能 [8]。自這項開創性工作以來，研究者們已開發出全基因組模型，用以代表包括大腸桿菌在內的其他細菌生物體 [8,20–22]。

盡管這些方法在生物系統建模中廣泛應用，但迄今為止的方法都無法充分捕捉細菌和更復雜系統（如人類細胞）運行的許多方面。 這些挑戰共同構成了構建虛擬細胞的重大障礙，體現在多個層面。 首先，在多尺度建模 (Multi-scale modeling）方面，細胞在時間和空間上跨越從原子、分子到細胞和組織的多個尺度運行，其功能特性通過尺度間的非線性轉換而產生 。其次，細胞功能包含眾多相互作用且多樣化的過程 (Diverse processes with massive numbers of interacting components)，如基因調控、代謝和信號轉導（transduction），每個過程都涉及大量處于動態構型中的生物分子種類 。最后，大多數細胞過程表現出高度的非線性動力學 (Nonlinear dynamics)，輸入的微小變化可能導致輸出的復雜變化，這進一步增加了建模的難度 。

科學技術中的兩次激動人心的革命——人工智能革命和組學革命——使得直接從數據中學習構建細胞模型成為可能。這兩次并行的革命為一個雄心勃勃的愿景提供了前所未有的機遇，即構建 AI 虛擬細胞 (AIVC)，這是一個基于大型神經網絡的多尺度、多模態模型，能夠表征和模擬分子、細胞和組織在不同狀態下的行為（圖 1）。

在實驗方面，測量技術通量的指數級增長使得在不同細胞和組織系統內部及之間收集了大量且不斷增長的參考數據集 [23–25]，在過去幾年中數據每 6 個月翻一番 [26]，同時這些測量還能與系統性擾動相結合[27–29]。在計算方面，人工智能技術的快速發展增強了我們直接從數據中學習模式和過程的能力，而無需明確的規則或人工標注 [30,31]。這種建模范式已在生物分子領域得到成功應用，例如，從序列預測三維 (3D) 分子結構[32–34] 以及不同分子組分之間的相互作用 [35–38]。其中，Google DeepMind 的 AlphaFold 在該領域取得了突破性進展。人工智能領域最新的建模方法提供了表征和推理工具，滿足了預測性 (predictive)、生成性 (generative) 和可查詢性 (queryable）這三個關鍵特性，這些都是推進生物學研究和理解的關鍵功能。

基于這些特性，我們認為現在已經具備了開發完全數據驅動的基于神經網絡的 AIVC 表征的方法，這可以通過實現快節奏的計算機模擬研究以及在計算方法和驗證性濕實驗室實驗之間建立強大橋梁來加速生物醫學研究（圖 1）。

圖 1. AIVC 的能力

(A) AIVC 提供了一種通用表示 (universal representation, UR)，可以跨物種和條件獲得細胞狀態，并可從跨尺度 (分子、細胞和多細胞) 的不同數據模態中生成。

(B) AIVC 具備表示和預測細胞生物學特性的能力。這種通用性使該表示能夠作為參考基準，泛化到此前未觀察到的細胞狀態，為未來的數據生成提供指導。由于該表示在不同模態間共享，其生成不受特定數據類型的限制，可作為跨模態統一分析的虛擬表示。AIVC 還能夠對細胞在不同狀態間轉換的動力學過程進行建模，無論是分化等自然過程、遺傳變異導致的轉換，還是通過工程擾動人為引發的轉換。因此，AIVC 能夠實現計算機模擬實驗，而這類實驗在實驗室中可能成本過高或根本無法開展。

（C）AI虛擬細胞（AIVC）的最終價值，取決于其在不同層面與人類的有效互動。對于個體科學家而言，其潛力必須通過開放的許可證和普惠的計算資源來充分釋放，確保廣泛的可及性 。同時，可以借助語言模型等中介層來增強其可解釋性，讓虛擬細胞能清晰地傳達其復雜的分析結果。在更廣泛的科學界層面，對AIVC的評估不應局限于狹隘的基準測試，而應聚焦于其核心能力的驗證 。一個開放、活躍的社區生態對于模型的持續迭代、改進和保持開放性至關重要 。最終，在社會層面，AIVC必須將數據隱私和安全作為基石，通過強大的隱私保護措施來守護敏感信息，從而建立公眾信任。

2. 建立AIVC所面臨的重大挑戰

• 概述能力并設計評估框架

生物學領域中數量激增的基礎模型 (foundation models) 執行著本文所概述的虛擬細胞能力的一個子集。鑒于這些方法的多樣性，定義 AIVC 的核心能力應該是什么以及如何評估這些能力變得非常重要。對于每一種能力，都必須設計適當的指標，并收集全面的評估數據。模型的能力應該在一般性能以及回答特定生物學問題的能力方面進行評估。持續改進基準測試策略與 AIVC 模型同步發展，并確保它們與生物學上有意義的目標保持一致，這一點至關重要。隨著該領域在這些問題上達成更好的共識，合作機會將會出現，生成虛擬細胞的速度也將加快。

• 在不同架構的變化情境中建立自一致性

生物學極其復雜：它在不同尺度、不同環境中運作，并通過不同模式進行測量。AIVC 模型必須在所有這些維度上保持自洽性 (self-consistent) 。 具體來說，這種自洽性體現在兩個層面：跨物理尺度的一致性：模型的功能必須能在不同物理尺度間貫穿體現。例如，分子間的相互作用，無論是在測量其結合親和力 (binding affinity)，還是在觀察其對基因表達、細胞間通訊或組織結構的影響時，都應產生邏輯一致且相互吻合的效應。以及跨數據模式的一致性：模型的預測結果應當獨立于其輸入和輸出的數據模式。這意味著，同一個生物實體，即使用不同的技術進行分析，在AIVC中也應被賦予統一的內部表征。

• 平衡可解釋性和生物學效用

深度學習方法在生物學中應用的一個一致趨勢是，在大型基礎模型興起的推動下，模型性能提升與其日益不可解釋的 “黑盒” 特性之間存在隱性權衡。AIVC 模型最終將根據其擴展我們對生物學理解的能力來評判，無論是通過為生物過程提供新穎見解，還是通過加速科學研究過程。

為實現這一目標，AIVC 模型必須做出高度準確且校準良好的預測來模擬生物學，并且必須平衡可操作性與可解釋性之間的權衡。可操作的模型輸出是那些對設計經濟高效的驗證實驗具有高效用的輸出，是初期實際應用的關鍵。解釋模型預測存在多種方法，包括因果建模、稀疏特征化和反事實推理，這是一個高度活躍的研究領域。構建直觀的界面，通過其他模型（如 AI 研究智能體）促進 AIVC 的研究和解釋，將進一步提高下游效用。

• 構建協作細胞建模框架

AIVC 的成功開發需要跨學科合作。為此，我們展望未來的 AIVC 平臺將發展成為一個開放、互聯的綜合性樞紐。一方面，它將作為科研中心，支持研究人員協作開發細胞模型并進行廣泛部署；另一方面，它也將承擔教育使命，為科研人員提供專業培訓，并為教育工作者、患者及社會公眾設計豐富的參與活動。因此，投資于促進 AIVC 開放協作開發的基礎設施應當是高優先級事項。

• 確保 AIVC 使所有人受益并促進道德和負責任的使用

確保 AIVC 的開發和應用符合倫理標準，促進其負責任的使用至關重要。這包括制定明確的政策和指導方針，以確保所有相關方都能在透明和公正的環境中參與 AIVC 的研究和應用。此外，必須加強對 AIVC 技術的監管，以防止潛在的濫用和不當使用，確保其在科學研究和社會應用中的正當性和有效性。

• 生成反映人類多樣性的大型開放數據集

生成反映人類多樣性的大型開放數據集是訓練 AIVC 模型不可或缺的，這也構成了一項重大挑戰。開發者在構建AIVC時必須極其謹慎地確保這些數據集得到道德和透明的使用，并制定策略來降低模型被虛假數據污染的風險。從一開始就與倫理和監管專家密切合作，對于建立新的監管規范以促進 AIVC 的負責任使用至關重要。

• 了解不同數據類型的價值以優先考慮大規模數據生成

人工智能虛擬細胞協作開發的一個基本問題是應該收集哪些數據和模態，以實現跨生物學背景和尺度的泛化。這些數據需要涵蓋不同物種、領域和模態的生物學廣度，代表生命的異質性，同時保持足夠的深度以區分真實信號和噪聲。數據生成的一個關鍵方面是同時測量時間和物理尺度，同時允許對系統進行擾動。

3. AIVCs的關鍵能力

我們對AIVC的構想是，它是一個能夠學習并模擬細胞及細胞系統在多變條件與情境下行為的模擬器 (learned simulator) 。這些情境包括分化狀態、擾動、疾病狀態、隨機波動和環境條件（圖 1）。 它必須能夠跨越不同的生物學尺度、時間維度和數據模式進行工作，并最終幫助揭示細胞系統的“編程語言”，同時為工程化應用提供一個可操作的接口。

具體而言，一個理想的AIVC需具備以下三項核心能力，以賦能研究人員：

(1) 創建通用表示 (Universal Representation, UR)：能夠跨越物種、數據模式、數據集和具體情境（包括細胞類型、發育階段和外部條件），建立生物狀態的通用表示。

(2) 預測功能與機制：能夠預測細胞的功能、行為和動態變化，并揭示其背后的潛在機制。

(3) 執行計算機模擬實驗 (In silico experiments)：能夠通過模擬實驗來生成和檢驗新的科學假設，并指導后續的數據收集，從而高效地擴展虛擬細胞自身的能力 。

接下來，我們將對這些關鍵能力進行詳細闡述。

• 通用表示 (Universal representation, UR)

AIVC 將生物數據映射到通用表征空間 (UR spaces)（圖 1A），這不僅有助于洞察不同生物狀態間的共享特征，還能作為一個全面的參照基準 。這些 UR 應能整合分子、細胞和多細胞這三個物理尺度，并容納來自任何相關數據模式和背景的信息 。這種整合能力使研究人員可以在 AIVC 框架內，利用其豐富的存量生物學知識來補充新數據，從而彌合不同數據集之間的鴻溝。至關重要的是，這種多層次的表示應能泛化 (generalize) 到訓練數據中未曾出現過的新狀態。這種涌現能力 (emergent capability) 將解鎖對全新生物學狀態的發現，這些狀態可能從未被直接觀察到，甚至在自然界中本不存在 。例如，AIVC 通過學習巨噬細胞的炎癥狀態，或許能預測出小膠質細胞中一種前所未知的炎癥狀態。此外，AIVC 還應能預測由干預措施（或為達到特定狀態所需的干預措施）所產生的新狀態，這將為細胞工程和合成生物學領域的下游應用提供廣闊的可能性。

• 預測細胞行為和理解機制 (Predicting cell behavior and understanding mechanisms)

AIVC的一項決定性功能 (defining function) 是其建模細胞響應和動力學的能力 。通過在覆蓋不同情境和尺度的大量快照式、時間分辨、干預性和非干預性數據集上進行訓練，AIVC 可以深入理解在自然或工程信號（如化學、遺傳擾動及其組合）驅動下發生的分子、細胞和組織層面的動力學過程 。AIVC應能預測那些在實驗室中從未測試過的擾動所產生的響應，并能考慮到擾動發生時特定細胞環境的特征。

同時，AIVC 也應能模擬細胞狀態隨時間的演變，以及由此產生的多細胞空間布局 。通過對細胞整體狀態的瞬時特性和持續變化的建模，AIVC 可以揭示在發育、穩態維持、疾病發生與發展等多樣化動態過程中，此前未被研究過的演化軌跡 。

另一個關鍵挑戰是理解這些表型和軌跡背后的分子機制 。通過模擬不同干預措施的效果，AIVC 可以提出潛在的因果因素 。盡管僅憑計算不一定能完全揭示因果關系，但AIVC 有潛力縮小可能假設的空間 (reduce the space of possible hypotheses) 。它能提出與不同表型相關的潛在因果因子，并給出相應的不確定性程度，從而讓科學家能更有針對性地通過實驗進行驗證 。

• 計算機模擬實驗和指導數據生成

在現實應用中，AIVC 的另一項決定性功能是其指導數據生成和實驗設計的能力 。研究人員應能通過當前實驗室實驗的計算孿生體 (computational twins)——在此我們稱之為虛擬儀器 (virtual instruments, VIs)——來查詢 AIVC 。例如，虛擬實驗可以模擬那些難以在體外培養的細胞類型的實驗，或者從低成本測量（如無標記成像）中推斷出昂貴的讀數（如單細胞轉錄組） 。虛擬實驗還能以實驗室無法企及的規模篩選海量的潛在擾動源，這在面對組合擾動的指數級搜索空間時，顯得尤為寶貴。

AIVC 將引領一種設計生物實驗的新范式 。在此范式中，AIVC不僅能設計實驗來驗證特定的科學假設，還能設計實驗來增強自身的能力 。AIVC能為其預測分配置信度值，從而實現交互式查詢，引導實驗者為低置信度區域生成最有效的數據以進行模型優化 。通過擴展為一個主動、迭代的實驗室在環”(lab-in-the-loop)流程， AIVC 的性能將得到高效且有針對性的提升 。最終，AIVC甚至可能能夠識別出自身在生物學理解上的關鍵空白，并提出填補這些空白的最有效路徑 。

4. 構建AIVC的方法

我們設想 AIVC 是一個綜合的 AI 框架，由幾個相互連接的基礎模型 (foundation models) 組成，這些模型在日益復雜的組織層次上表示動態生物系統——從分子到細胞、組織及更高層次。

我們的方法有兩個主要組成部分：

1. 通用多模態多尺度生物狀態表征（UR） (a universal multi-modal multi-scale biological state representation)

2. 一組 VI (virtual instruments, VIs) ——即操作或解碼這些表征的神經網絡。

盡管可能存在構建 AIVC 的其他方法，但我們相信這種方法將提供一個可以協作和開放方式的擴展支架。

4.1 通用表示（UR）

UR 是由 AIVC 基礎模型產生的嵌入 (embedding)，它將高維、多尺度、多模態的生物數據轉換為能保留有意義關系和模式的數值表示。AIVC 通過表示以下三個不同的物理尺度 (physical scales) 來捕獲細胞生物學：

分子尺度 (Molecular scale)：單個細胞內發現的分子及其結構；

細胞尺度 (Cellular scale)：作為這些相互作用分子和結構的空間集合的單個細胞；

組織尺度 (Multicellular scale)：單個細胞如何在組織中彼此相互作用以及與非細胞環境相互作用。

這三個尺度中的每一個都由一個獨特的 UR 表示，并建立在前一層生成的抽象之上，從而連接不同的尺度。

4.2 虛擬儀器（VI）

在 UR 的背景下，VI 是以 UR 為輸入并產生期望輸出的神經網絡。我們描述了兩種類型的 VI：

• 解碼器 VI（Decoder VI）

• • 輸入：UR

  • 輸出：人類可理解的結果，例如細胞類型標簽或合成顯微鏡圖像。

• 操控器 VI（Manipulator VI）

• • 輸入：UR

  • 輸出：另一個 UR，例如擾動后改變的細胞狀態。

由于這些 VI 在相同的表示上運行，它們可以在不同的用例、實驗和數據集之間共享和復用。 因此，我們設想任何科學家都能夠在 UR 的基礎上構建 VI 并與社區共享。 此外，構建與真實儀器（如顯微鏡）高度相似的 VI，可能促進特定儀器的實驗室閉環系統的發展。

4.3 跨物理尺度構建 UR

每個表征普遍適用于特定類別的生物實體。這種抽象使虛擬細胞能夠在這個通用框架實現無縫演進以及整合新數據，無論是來自新模態還是來自分布外來源的數據。

圖2. AIVC 將是一個 多尺度基礎模型，在每個物理尺度上學習生物實體的不同表征（圖 2C）。這些表征可以聚合在一起并轉換，以產生下一個更高物理尺度的表征。并形成一種遞歸架構模式，從單個分子水平應用到整個組織和器官尺度，使模型在不同生物尺度間保持一致性（圖 2A）。

4.4 構建 AIVC 的人工智能方法

AIVC 將整合多種多樣的神經網絡架構。盡管這些架構并非專為生物學應用設計，但它們在與特定的生物模式和數據特性（inductive biases，歸納偏置）相匹配時，已展現出各自的優勢。許多情況下，這些架構可以相互替代，因此需要根據它們在準確性、速度和通用性方面的表現進行權衡取舍。此外，研究社區正積極開發專門針對（大型）生物數據集特征量身定制的 AI 架構。

圖3. 構建 AIVC 的人工智能方法之Transformer

• Transformer神經網絡 (Transformer neural network)：Transformer 神經網絡 [30] 由多個 Transformer 層組成，每個 Transformer 層都采用一系列標記（離散的信息片段，如單詞、RNA 分子或基因表示）作為輸入——第一層的初始標記和后續層的前一層輸出。

  在每一層中，標記使用自注意力來集成來自其他標記的上下文，增強自己的表示，然后通過前饋網絡進行處理。這種架構從根本上只需要標記集合，可以很好地適應各種應用程序和用例。

  默認情況下，傳遞給 Transformer 的標記集合沒有任何排序。此外，自注意力機制是 Transformer 成功的核心，可以被視為一種強烈的生物歸納偏差。例如，在通過 scRNA-seq 檢測到的 RNA 分子來表示細胞時，每個 RNA 分子（表示為標記）與其他 RNA 分子相互作用，通過自注意力模擬基因相互作用 [30]。使用基因的數字表示定制輸入標記進一步允許集成從單個基因到整個細胞的不同生物數據尺度 [59, 60]。

  此外，將位置編碼引入標記使 Transformer 能夠通過合并特定于序列的依賴關系來處理序列（例如自然語言 [30] 或生物序列如 DNA [48,142]）。這種方法在掩碼語言建模等應用中至關重要，其中模型預測序列中缺失的標記，從而增強其對數據中上下文關系的理解。

  創新不斷完善 Transformer，提高其處理更長序列的能力并提高效率。例如，狀態空間模型等進步能夠生成廣泛的 DNA 序列 [51]。

  
  

  圖4.構建 AIVC 的人工智能方法之CNN

• 卷積神經網絡 (Convolutional Neural Network, CNN)：

  CNN 是一種深度學習模型，主要用于分析圖像 [73,74]。它由多個層組成，通過反向傳播自動自適應地學習特征的空間層次結構。卷積層、池化層和全連接層協同作用，從輸入數據中提取特征并做出決策。

  在生物學領域，CNN 已被證明對于涉及圖像數據的任務具有無價的價值。例如：

• • 細胞和組織的顯微鏡圖像模式識別；

  • 多重成像（同時標記和可視化多個目標） [143,144]；

  • 臨床病理學中的 H&E 染色組織切片分析 [145]；

  • 活細胞成像 (live-cell imaging) 中用于跟蹤細胞內或單分子隨時間的動態變化 [146]。

除了傳統的圖像處理，CNN 還可用于 DNA 等序列數據的模式識別 [147]。盡管 CNN 具有廣泛實用性，但在一些任務中正逐漸被視覺 Transformer 補充或取代 [72]。

圖5.構建 AIVC 的人工智能方法之Diffusion模型

• 擴散模型 (Diffusion models)：擴散模型是一類生成式深度學習模型，能夠在多個領域生成高質量、多樣化樣本 [148]。其工作原理是：逐漸將隨機噪聲分布轉化為結構化輸出（圖像、文本、細胞狀態等）。

  在擴散模型架構的基礎上，flow matching 等方法可以模擬隨時間演變的分布 [149]，使其特別適合于動態變化和時間進展至關重要的生物學應用。

  例如，它們能夠生成細胞在時間和空間上的發育軌跡，或預測生物系統對治療的反應 [87]。擴散與 flow matching 模型結合，為高維復雜生物數據的建模提供了強大工具。

圖6.構建 AIVC 的人工智能方法之GNN

• 圖神經網絡 (Graph Neural Network, GNN)：是一類可以對圖數據進行建模的架構 [150]。圖由節點和邊組成，是許多生物系統的自然表示：

• • 蛋白質結構：殘基作為節點，化學鍵作為邊 [151]；

  • 組織結構：細胞作為節點，相鄰細胞通過邊表示物理或化學連接 [152, 153]。

5. 構建AIVC的數據需求和要求

AIVC 的一個關鍵考慮因素是必須收集哪些數據集和模態來實現其有效構建。與傳統的實驗設計不同，傳統實驗設計中數據是為了測試特定的科學假設而生成的，而用于訓練 AIVC 的數據收集應該專注于確保 AIVC 所期望的廣泛適用性和通用性。為了實現這些目標，數據理想情況下應該跨越不同的領域和模態，包含生物變異性的異質性和多樣性，并使模型能夠區分技術噪聲、生物變異和生理差異。

數據生成需要同時探索時間和物理尺度，同時允許系統擾動。在這里，經典成像技術 [65, 100, 101] 包括活細胞成像，以及更新的結構成像技術，如冷凍電子斷層掃描 (cryoelectron tomography) 和軟X射線斷層掃描 (soft X-ray tomography) [66, 102, 103]，以及新穎的空間組學技術 (spatial omics technologies) [104, 105]，為跨尺度建模生物分子和功能提供了機會。此外，生物過程跨越了巨大的時間尺度范圍，從皮秒級的最快反應到持續數小時至一天的細胞分裂，再到歷時數年的腫瘤發展，以及持續數十年的神經退行性變化。最近構建的通用細胞圖譜 [101, 106] 可能成為建模較長時間尺度上細胞行為（如組織形成）的強大資源。需要新的方法來構建可比較的數據集，以捕獲細胞在較短時間尺度上的行為，例如通過活細胞成像等方法。

除了分子測量外，數據收集的一個重要方面將是測量生物物理和生物化學細胞特性，為 AIVC 提供物理和化學現實主義的邊界。

AIVC 發展的另一個重要驅動力將是多模態數據集 (multi-modal datasets) 。例如，連接分子和空間尺度的數據集，如單細胞轉錄組學數據結合組織學，以了解細胞如何相互作用以及哪些分子特征支撐著專門空間生態位的形成 [107]。需要進一步的技術發展來收集多模態數據，以捕捉分子特征、細胞行為、細胞調控和組織之間的關系。

盡管虛擬細胞建模的核心興趣將集中在人類數據集上，目的是理解疾病并幫助開發新型治療方法，但人類數據集在我們進行體內對照實驗和擾動的能力方面是有限的。

在此，3D 組織生物學領域（包括類器官等培養系統）正逐漸興起，成為一種在 3D 環境中研究復雜組織結構和功能[108] 的工具。它在 3D 環境中進行研究，同時允許對系統進行擾動。另一個超越這一限制的關鍵途徑將是對演化歷史的物種進行多樣化的全機體譜分析，涵蓋各種擾動和不同條件 [109, 110, 111]。理想情況下，大型數據集可以在所有三個物理尺度上被收集，這將使 AIVC 的應用能夠從疾病研究擴展到工業生物技術、農業生物技術、傳染病和氣候變化等更廣闊的領域。然而，基于目前在細胞和多細胞尺度上的數據收集趨勢，對動物細胞進行建模仍然是最現實的選擇。

最后，生物數據生成的一個關鍵方面將是對組合空間 (combinatorial spaces)的探索：生物空間通常是高維的，枚舉其變體在一般情況下是難以處理的，例如，當考慮基因組的所有可能變體時。即使是少數實體的組合，如枚舉擾動的成對或成組情況 [47, 90]，實驗設計也變得極其具有挑戰性。鑒于組合的可能性會迅速膨脹，遠超實驗或計算的可行范圍，因此必須開發探索這些可能性新方法。

• 構建 AIVC 需要多少數據？

原始生物數據的規模是不可否認的，但即使是一個人體細胞系統的純粹標稱規模也同樣龐大，這使得第一性原理估算變得困難。例如，生物序列數據的短讀長存檔擁有超過 14 petabytes的信息 [112]，這比訓練 ChatGPT 所用的數據集大 1000 多倍 [113]。如果用于訓練，這些數據的很大一部分可能是冗余的或具有遞減收益，因此必須徹底研究模型性能的規模法則。

除了數據規模外，數據的多樣性和質量對確保模型性能至關重要 [114]。來自人類和模式生物（如小鼠和大腸桿菌）的數據在序列和文獻數據庫中的代表性不均等，當用于訓練時，會編碼強烈的物種偏差 [114]。其他偏差，例如在性別、特定疾病或人類祖先群體方面的偏差，也可能降低 AIVC 模型的影響力 [115]。

盡管數據方面需要付出努力，但驅動 AIVC 的 AI 模型必須設計得能夠承受并適應這些挑戰，即在整合各種來源和質量的數據集的能力方面表現出穩健性。考慮到實驗室技術的快速發展（這使得無法在單一平臺上實現標準化）以及 AIVC 必須涵蓋的模式和細胞系統的廣泛多樣性，這一點至關重要。隨著虛擬細胞工作的成熟，開發模型的科學家、生成實驗數據的科學家和資助機構之間的對話必須進一步加強。

6. AIVC的模型評估和可解釋性

對于 AIVC 發展而言，更重要的問題可能不是 "我們如何構建它們？" 而是 "我們如何建立對其能力和準確性的信任？" 為此，需要一個全面且適應性強的基準測試框架(benchmarking framework)。AIVC 需要在眾多生物學背任務中展現通用性 (generalizability) 。它必須考慮由于環境變化、感染、遺傳變異以及其他引起分布偏移 (distribution shifts) 的因素而不斷演變的動態分布。 [116]。

即使在可推廣性之外，新興能力（比如那些與大語言模型 (Large Language Models, LLMs) 相關的能力）也可能使 AIVC 模型能夠外推到真正的分布外數據。在生物學背景下，在評估過程中可能很難確定這個邊界是如何定義的。新分子、新細胞狀態，甚至新物種都可能被認為在訓練分布內。因此，對新數據的外推可能僅限于考慮設計自然界中不存在的生物實體。

這種評估類型已經在分子設計領域得到了考慮，因為語言模型創建的蛋白質，如 esmGFP [52] 或 OpenCrispr1 [53]，突出了它們與任何天然存在的對應物之間的差異。如果在設計這些模型時以外推為目標，那么可能需要使用生物力學、基于物理或機制建模的額外歸納偏置、微調或偏好優化。

對 AIVC 的評估應同時優先考慮其泛化能力和發現新生物學規律的能力。泛化能力衡量了模型在未曾見過的語境中的表現，例如面對新型細胞類型或不同的遺傳背景。可以通過跨模態重構任務來評估這種能力，比如根據先前未見過的細胞形態來預測基因表達，或是預測細胞狀態顯微圖像序列中的下一張圖像。評估泛化能力有助于建立人們對 AIVC 模型的信心，相信它能夠捕捉核心生物學過程，并理解這些過程在不同情境下的變化。建立連接生物學尺度與模態的跨模態基準，對科研界而言是一項當務之急，因為這些任務不僅在生物學上具有實用價值，而且定義明確。

最終，評判 AIVC 模型應基于其能否開辟理解生物學的新途徑。這樣的評估標準能夠確保模型開發與生物學相關性保持一致。最初最有價值的成果，可能在于生成有意義且可驗證的實驗假設。為此，與實驗可驗證表型相關的驗證數據集可能很適用，例如細胞的生長速率、分子譜、被破壞的蛋白質-蛋白質相互作用，或轉錄因子結合。

隨著 AIVC 能力的提升，我們必須考慮單純的統計性能指標是否足夠，或者可解釋性 (interpretability)和生物學因果關系 (biological causality)是否會成為其核心要求。

• 可解釋性和相互作用

在生物學中，科學發現的標志之一是為觀察到的現象創建機制模型 (mechanistic models) 。在創建虛擬細胞時，我們可能不得不放棄構建完全機制模型的能力，轉而學習能夠從數據中泛化并預測超出觀察范圍的相互作用。然而，努力提高可解釋性仍然是可取的。

每個 AIVC 預測都可以通過決定結果狀態的相應多尺度相互作用來證實。例如，了解細胞亞系統或蛋白質復合物在疾病組織中如何被破壞，可以幫助開發治療干預措施 [118,119]。AIVC 的模塊化結構將使研究人員能夠精確定位參與每個預測行為的特定基因、蛋白質或分子過程。

大型模型布線中的模式也可以被利用來揭示組合生物學相互作用，例如蛋白質之間的相互作用，這些相互作用可以投射到可解釋的空間中，而不限制原始模型的通用性。盡管 AIVC 的許多能力依賴于預測任務，但生成機制假設可以為理解和進一步探索 AIVC 的預測提供實驗途徑，這對于 AIVC 的采用和使用至關重要。

最終，為 AIVC 構建一個交互層 (interactive layer) 將是關鍵所在，這將使不同專業水平的研究人員能夠有效地理解和利用其預測結果。使用 LLMs 構建的AI智能體 (AI agents) 可以作為虛擬研究助手，為非專業人員提供直觀的界面 [46,120]。利用它們對科學文獻的廣泛知識，這些語言模型可以為 AIVC 做出的預測提供更深入的見解。

7. 前景展望

遺傳學和基因組學界已經創建了大型參考數據集，如人類基因組計劃 (human genome project) [23]、HapMap [122]、癌癥基因組圖譜 (the Cancer Genome Atlas, TCGA) [123]、ENCODE [124]、基因型-組織表達 (the Genotype-Tissue Expression, GTEx) 項目 [125]、人類蛋白質圖譜 (the Human Protein Atlas, HPA) [64,126]、人類細胞圖譜 (the Human Cell Atlas, HCA) [24]，以及越來越多的深度表型化、人群規模的生物樣本庫工作 [127]。得益于這些項目，現在有大量參考數據可用于訓練機器學習模型。盡管這些努力將繼續發展，但它們也催化了一項新的并行工作：創建細胞生物學的虛擬仿真，這是一種新的科學探究過程。

因此，AIVC 有潛力徹底改變科學研究過程，在生物醫學研究、個性化醫療、藥物發現、細胞工程和可編程生物學 (programmable biology) 領域帶來未來的突破。作為虛擬實驗室 (virtual laboratory)，AIVC 可以促進計算機模擬實驗數據與物理實驗室結果之間的無縫對接。因此，我們期望 AIVC 能夠為生物過程提供更統一的視角，促進科學家們在生物學涌現特性如何產生這一問題上達成共識。

通過連接計算機系統、現代生成式 AI 和 AI 智能體以及生物學的世界，AIVC 最終能夠讓科學家將細胞理解為信息處理系統，并構建生命的虛擬描述。隨著 AIVC 擴展對細胞和分子系統的理解，它也將越來越多地允許我們對它們進行編程并設計新穎的合成系統。AI 模型已經被用于設計新的 CRISPR 酶 [53]、功能蛋白 [128]，甚至整個原核生物基因組 [51]。細胞和基因組工程工具精度的快速進步將加速這一轉變，AIVC 的不同實例化將在工程新的功能性生物學能力方面展開競爭，就像在表示和模擬生物學方面的競爭一樣激烈。

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