“好”蛋白太多，變身致命疾病推手！新研究破解“漸凍癥”的關(guān)鍵謎團

在細胞核表面，分布著無數(shù)個被稱為“核孔復合體”的精密結(jié)構(gòu)，它們嚴格調(diào)控著蛋白質(zhì)、RNA等生物大分子在細胞核與細胞質(zhì)之間的穿梭運輸。這個被稱為“核質(zhì)運輸”的過程對維持神經(jīng)元健康至關(guān)重要。一旦神經(jīng)元的核孔功能失常，細胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子等關(guān)鍵分子將無法從內(nèi)部離開、細胞質(zhì)中的合成材料難以進入，影響細胞的正常運作并導致神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

圖片來源：123RF

肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）又稱“漸凍癥”，患者的運動神經(jīng)元會逐漸變性、死亡，并導致肌肉萎縮、癱瘓和患者死亡。此前的研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元的核孔損傷以及蛋白質(zhì)量控制異常是疾病發(fā)生的關(guān)鍵因素。例如，ALS的標志性特征是TPD-43蛋白的核孔轉(zhuǎn)運過程異常，并會在細胞質(zhì)形成有毒的聚集體。

究竟是什么干擾了TPD-43的正常運輸呢？這個問題一直沒有答案。

就在

Neuron

從功能上來說，VCP不僅不是有害蛋白，反而是一種存在于所有細胞中的必需蛋白質(zhì)。它的正常作用是控制其他蛋白的質(zhì)量，識別受損或錯誤折疊的蛋白質(zhì)并將其送往蛋白酶體清除。

但凡事過猶不及，太多的VCP并不代表更強的清除能力，反而會讓清除過程失控。研究團隊利用果蠅、人類細胞以及患者樣本培養(yǎng)獲得了運動神經(jīng)元。在正常細胞中，VCP會定位到核孔復合體上，負責將某些特定的核孔蛋白從核孔結(jié)構(gòu)中“提取”出來，以便它們能被正常更新和替換。

但攜帶了致病突變的VCP蛋白與輔助因子結(jié)合過強，導致大量VCP涌現(xiàn)到核孔復合體上。這不僅加速了目標蛋白的提取，還會讓核孔蛋白同時被移除和降解。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

核孔蛋白的過度丟失直接破壞了核孔復合體的完整性。例如。突變果蠅神經(jīng)元中的核孔直徑明顯減小。功能實驗進一步證明，核孔的屏障功能受損，讓原本無法進入細胞核的大分子可以穿透進去，同時讓應(yīng)該處于核內(nèi)的分子轉(zhuǎn)運到細胞質(zhì)。

在VCP突變細胞中，研究人員發(fā)現(xiàn)TDP-43在細胞核中的水平異常下降，并在細胞質(zhì)中聚集形成包涵體——這正是ALS和額顳葉癡呆等疾病的標志性病理特征。而核內(nèi)TDP-43的丟失會進一步破壞其靶基因的正常剪接，導致一些錯誤RNA的產(chǎn)生，同時減少對神經(jīng)元存活和功能至關(guān)重要的蛋白質(zhì)的合成。

研究團隊嘗試給攜帶VCP致病突變的果蠅進行了VCP抑制劑治療，結(jié)果果蠅核孔蛋白的水平得以恢復，運動功能障礙也得到了顯著改善。這提示，VCP抑制劑可能是治療此類神經(jīng)退行性疾病的新策略。新研究的這些發(fā)現(xiàn)有望為保護核孔、延緩或阻止神經(jīng)退行性疾病提供新的思路。

參考資料：

[1] Aberrant nuclear pore complex degradation contributes to neurodegeneration in VCP disease. Neuron (2026). DOI: 10.1016/j.neuron.2025.11.017

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