EMBO Rep |?頡偉/嵇姝妍團(tuán)隊(duì)合作揭示THAP1為調(diào)控小鼠胚胎第一次DNA復(fù)制的母源效應(yīng)因子

在哺乳動物早期發(fā)育中，卵母細(xì)胞在成熟前會積累大量母源蛋白質(zhì)與RNA，為受精后“母源-合子轉(zhuǎn)變”（ Maternal-to-Zygotic Transition,MZT） 及隨后發(fā)生的ZGA提供基礎(chǔ)。母源效應(yīng)基因（Maternal Effect Genes，MEGs） 在卵子中表達(dá)和積累，但 在卵子成熟階段不一定 具有功能。 在受精后 胚胎發(fā)育過程中則發(fā)揮 關(guān)鍵作用。 之前發(fā)現(xiàn) 的母源效應(yīng)基因多與表觀遺傳調(diào)控或RNA代謝相關(guān)。 早期胚胎的第一次DNA復(fù)制通常發(fā)生在基因組激活之前，因此母源因子對于胚胎第一次DNA復(fù)制至關(guān)重要。

2026年 2 月 2 3日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院頡偉教授 與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院（醫(yī)學(xué)遺傳與發(fā)育研究院）嵇姝妍教授團(tuán)隊(duì)合作 在EMBO Reports期刊以長文形式報(bào)道了題為THAP1 is a maternal effect factor required for the first cell cycle viaRrm1in early mouse embryos（母源效應(yīng)因子THAP1通過 Rrm1 調(diào)節(jié)小鼠早期胚胎的第一個細(xì)胞周期）的研究論文 。 研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子THAP1在卵母細(xì)胞中表達(dá)并激活包括Rrm1在內(nèi)的少數(shù)但關(guān)鍵的基因。RRM1參與dNTP合成，其在卵子中的積累保證了早期胚胎在受精后第一次DNA復(fù)制的正常進(jìn)行。 當(dāng)母源THAP1缺失時，胚胎 1細(xì)胞DNA復(fù)制 進(jìn)程顯著延遲并出現(xiàn)1–2細(xì)胞期 延緩和 阻滯，同時伴隨合子基因組激活（Z ygotic genome activation, ZGA）缺陷 ，最終 導(dǎo)致雌鼠生育力 嚴(yán)重 下降。

THAP1屬于Thanatos相關(guān)蛋白家族，是含THAP結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子。在人類中，THAP1基因突變會引發(fā)一種神經(jīng)系統(tǒng)運(yùn)動障礙疾病肌張力障礙6型（DYT6）（Fuchs et al., 2009）。 相較于分化的組織， THAP1 蛋白 在卵子和著床前胚胎中表達(dá) 很 高，但其在早期胚胎發(fā)育中的具體功能仍 不清楚 。圍繞這一問題，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了卵母細(xì)胞特異性 Thap1 母源敲除模型。結(jié)果顯示，母源 Thap1 缺失對卵母細(xì)胞發(fā)育和成熟并無顯著影響，但受精后胚胎從1細(xì)胞向2細(xì)胞的發(fā)育進(jìn)程明顯延遲，許多胚胎停滯于1–2細(xì)胞階段，并伴隨 合子基因組激活 缺陷，最終造成雌鼠生育力顯著下降。

為解析其分子基礎(chǔ)，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合轉(zhuǎn)錄組分析發(fā)現(xiàn)， Thap1 缺失會導(dǎo)致卵母細(xì)胞中一小部分基因表達(dá)下調(diào)，其中包括編碼核糖核苷酸還原酶亞基的 Rrm1 。RRM1參與dNTP合成，是DNA復(fù)制所必需的關(guān)鍵環(huán)節(jié) 。為證明 Thap1 敲除對 dNTP 有影響，研究者 采用優(yōu)化的無標(biāo)記HPLC-MS策略 ， 繪制了覆蓋卵母細(xì)胞生長到受精后早期合子的代謝動態(tài)圖譜 。 在母源 Thap1 缺失背景下，早期階段dNTP供給受到影響，進(jìn)而導(dǎo)致1細(xì)胞期胚胎S期退出延遲、DNA損傷增加以及細(xì)胞周期檢查點(diǎn)持續(xù)激活， 最終引起 1細(xì)胞向2細(xì)胞的 發(fā)育異常 。 為進(jìn)一步證明 Rrm1 與 dNTP 直接影響胚胎發(fā)育， 研究團(tuán)隊(duì)通過在合子中過表達(dá) Rrm1 ，能夠顯著改善母源 Thap1 缺失胚胎的發(fā)育 進(jìn)程 ，使2細(xì)胞進(jìn)程與ZGA在 幾乎得到完全 恢復(fù)；補(bǔ)充 Rrm1 催化產(chǎn)物（dNDPs）亦可對相關(guān)缺陷產(chǎn)生一定程度緩解。上述結(jié)果共同支持“THAP1 - Rrm1 - dNTP供給”在受精后第一個細(xì)胞周期中的關(guān)鍵作用。

綜上，該研究將轉(zhuǎn)錄因子THAP1確立為小鼠早期發(fā)育過程中的母源效應(yīng)因子之一，揭示其通過調(diào)控核苷酸代謝相關(guān)基因表達(dá)保障生命中第一次DNA復(fù)制（圖1）。

圖1. THAP1通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控下游基因 Rrm1 ，保障受精后第一個細(xì)胞周期所需dNTP供應(yīng)，支持1細(xì)胞向2細(xì)胞轉(zhuǎn)變及合子基因組激活（ZGA）

清華大學(xué) 生命科學(xué)學(xué)院 頡偉教授與浙江大學(xué) 醫(yī)學(xué)院（醫(yī)學(xué)遺傳與發(fā)育研究院）嵇 姝妍教授 （原 頡偉 組博士后）為論 文通訊作者 ； 清華大學(xué)博士生范強(qiáng)、北京大學(xué)PTN項(xiàng)目博士生吳希、清華 -北 大生命科學(xué)聯(lián)合中心博士后黨燕娜為共同第一作者。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s44319-026-00712-9

制版人： 十一

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點(diǎn)擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！