Nature?|?邢躍等揭示生命早期過(guò)敏易感新機(jī)制

過(guò)敏性疾病的發(fā)病率呈顯著的年齡依賴性，在嬰幼兒時(shí)期遠(yuǎn)高于成年期，且受累人群比例持續(xù)上升。作為其典型代表，特應(yīng)性皮炎影響著多達(dá)25%的嬰幼兒。臨床上，特應(yīng)性皮炎患兒后續(xù)罹患包括過(guò)敏性哮喘在內(nèi)的其他過(guò)敏性疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高，這一現(xiàn)象被稱為“特應(yīng)性進(jìn)程”。目前普遍認(rèn)為，對(duì)環(huán)境過(guò)敏原的過(guò)度免疫反應(yīng)是過(guò)敏性疾病的核心致病機(jī)制。然而，一個(gè)長(zhǎng)期未解的關(guān)鍵問(wèn)題是：嬰幼兒期是否存在特有的過(guò)敏原免疫反應(yīng)路徑，從而解釋這一階段的高易感性？

2026年2月25 日，來(lái)自西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Shruti Naik團(tuán)隊(duì)在Nature上發(fā)表了題為Peripheral immune-inducer dendritic cells drive early-life allergic inflammation的研究成果。該研究利用全新建立的幼年小鼠皮膚過(guò)敏原暴露模型發(fā)現(xiàn)，在幼年階段，發(fā)育相關(guān)因素塑造了一種獨(dú)特的免疫環(huán)境，使過(guò)敏原能夠誘導(dǎo)強(qiáng)烈的先天免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致生命早期對(duì)過(guò)敏性炎癥的高度易感。

新生及幼年期在小鼠的生命周期中極為短暫，僅持續(xù)至出生后10天左右。然而，現(xiàn)有的通過(guò)表皮涂抹過(guò)敏原誘導(dǎo)皮膚過(guò)敏性炎癥的小鼠模型，通常需要數(shù)周甚至數(shù)月才能成功建立，這使得生命早期這一關(guān)鍵發(fā)育窗口長(zhǎng)期未得到充分研究。

為系統(tǒng)比較不同年齡段小鼠對(duì)皮膚過(guò)敏原的免疫反應(yīng)，研究團(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，采用以屋塵螨（HDM）為代表的特應(yīng)性皮炎相關(guān)過(guò)敏原，將其直接注射至小鼠真皮層。作者驚奇地發(fā)現(xiàn)，單次真皮注射HDM可在出生后不足14天的幼鼠皮膚中誘導(dǎo)出強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，但當(dāng)小鼠日齡超過(guò)14天后，同樣的方法則無(wú)法誘導(dǎo)出皮膚炎癥。并且，在幼年階段經(jīng)歷過(guò)皮膚炎癥的小鼠，其成年后被誘導(dǎo)的哮喘模型表現(xiàn)出更為嚴(yán)重的肺部炎癥反應(yīng)。作者全新建立的幼年期小鼠皮膚過(guò)敏性炎癥模型，成功模擬了嬰幼兒特應(yīng)性皮炎的特征及其相關(guān)的“特應(yīng)性進(jìn)程”。

隨后，通過(guò)基因工程小鼠模型、流式細(xì)胞術(shù)、單細(xì)胞測(cè)序、轉(zhuǎn)錄組分析等多種研究手段，作者鑒定出HDM能特異性在幼鼠皮膚中過(guò)度激活Type 17型炎癥反應(yīng)。其中，皮膚駐留的γδT17細(xì)胞是分泌IL-17A的主要淋巴細(xì)胞，而IL-17A則直接刺激表皮細(xì)胞引發(fā)病理反應(yīng)。更有趣的是，γδT17細(xì)胞自身的激活能力在幼鼠和成年鼠中并無(wú)差異。真正決定這種年齡依賴性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵，在于上游的CD301b+ 二型樹(shù)突狀細(xì)胞（cDC2）。

在經(jīng)典的免疫反應(yīng)中，樹(shù)突狀細(xì)胞通常在識(shí)別抗原后遷移到淋巴結(jié)，進(jìn)而誘導(dǎo)T細(xì)胞反應(yīng)。然而，作者發(fā)現(xiàn)，幼年小鼠皮膚駐留的cDC2在接收到過(guò)敏原刺激后，被激活進(jìn)入一種特殊的皮膚內(nèi)活化狀態(tài)。它們會(huì)上調(diào)一系列包括IL-23在內(nèi)的免疫活化因子和炎癥因子，不依賴于向淋巴結(jié)遷移，而是直接在皮膚外周組織中誘導(dǎo)γδT17細(xì)胞激活，從而引發(fā)皮膚炎癥。作者將這種獨(dú)特的樹(shù)突狀細(xì)胞激活狀態(tài)命名為“外周免疫誘導(dǎo)型樹(shù)突狀細(xì)胞”（pii-DC：p eripheral immune-inducer dendritic cells ）。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，pii-DC的激活需要一個(gè)前提條件，即生命早期發(fā)育窗口期提供的極低基礎(chǔ)水平的皮質(zhì)酮。在小鼠日齡超過(guò)14天后，由于其下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)育成熟，基礎(chǔ)皮質(zhì)酮水平顯著提高，從而抑制了pii-DC的激活。

生命早期的免疫反應(yīng)長(zhǎng)期被貼上“弱反應(yīng)性”、“不成熟”或“易建立免疫耐受”的標(biāo)簽。然而，近年來(lái)不斷有研究發(fā)現(xiàn)，在不同病原微生物感染條件下，生命早期多種免疫細(xì)胞均表現(xiàn)出強(qiáng)于成年個(gè)體的先天性免疫反應(yīng)特征。本研究則揭示，在過(guò)敏原刺激下，生命早期皮膚駐留的免疫細(xì)胞同樣表現(xiàn)出這種強(qiáng)先天性免疫反應(yīng)性，這一特征構(gòu)成了嬰幼兒過(guò)敏性疾病易感性的免疫學(xué)基礎(chǔ)。該研究為未來(lái)更有針對(duì)性地預(yù)防和應(yīng)對(duì)嬰幼兒過(guò)敏性疾病，提供了全新的理論依據(jù)和潛在干預(yù)靶點(diǎn)。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的Shruti Naik教授為本文的主要通訊作者，其實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員Yue Xing (邢躍) 為論文的獨(dú)立第一作者及共同通訊作者。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10162-x

制版人： 十一

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