NAR丨高珊課題組在發表溴結構域蛋白IBD1調控轉錄穩態的新機制

真核生物的基因表達通過組蛋白修飾與染色質重塑之間的相互作用實現動態調控，但這兩者如何協調運作仍不完全清楚。 近日，中國海洋大學高珊教授課題組 在 Nucleic Acids Research 雜志發表題為

Bromodomain protein IBD1 bridges histone acetylation and H2A.Z deposition to fine-tune transcription

圖 1 . 溴 結構域蛋白 IBD1 調控轉錄穩態 的 模式圖 。

在 四膜蟲中 ， H2A.Z 僅分布于轉錄活躍的大核， 富集于轉錄活躍 的 基因區域，尤其偏向基因 5 ′ 端，并與基因表達水平呈正相關。這提示 H2A.Z 與轉錄 活躍 密切相關，也為后續解析其調控功能提供了基礎。

進一步的序列與功能分析顯示， IBD1 含有保守的 溴 結構域（ bromodomain ， BRD ），該結構 域能夠 識別組蛋白乙酰化修飾。當 BRD 發生突變（ IBD1-BRDmut ）時， IBD1 在基因 5′ 端的富集明顯下降；而無論是 IBD1 缺失（ Δ IBD1 ）還是 BRD 突變， 都會 導致 ARP6 在基因 5′ 端的富集下降 ， 由于 ARP6 是 負責 H2A.Z 添加 的 SWR 復合體 的組分蛋白， 這一變化進一步導致 H2A.Z 在基因 5′ 端的 分布下降 。

團隊隨后探究了 IBD1 所識別的組蛋白乙酰化底物，發現 IBD1 偏好性識別 H3K9/K14 雙乙酰化（ H3K9/K14ac ）。 H3K9/K14ac 與 H2A.Z 的基因組分布特征也 高度相似 ，傾向于分布在 基因 區 5′ 端 ；同時， IBD1 、 H2A.Z 以及 H3K9/K14ac 富集的基因也高度重疊。將 H3K9 突變為 Q （ H3K9Q-RS ）后， IBD1 、 ARP6 以及 H2A.Z 的 基因 區 5′ 端 分布均降低。

進一步研究 發現， IBD1 功能受損（ Δ IBD1 或 BRD mut ）會引起 廣泛 的轉錄上調，并伴隨 H2A.Z 的基因區 5 ′ 分布 整體下降 ； ARP6 敲低 （ ARP6 -KD ） 也產生類似的廣泛轉錄上調 。此外 ， H2A.Z 、 IBD1 、 H3K9/K14ac 與 Pol II 轉錄基因 的 表達 水平 呈正相關 ； 同時， H2A.Z 與 H3K9/K14ac 的富集水平彼此呈正相關 ，且二者均與較高的轉錄活性相關。 特別是 在同時富集 IBD1 、 H3K9/K14ac 和 H2A.Z （ triple+ ）的基因中， IBD1 缺失或 BRD 突變 會 導致 H2A.Z 分布 顯著下降并伴隨轉錄明顯升高 。 這種變化在 高表達 基因中更為突出： H2A.Z 下降幅度 更 大，轉錄上調也 更 為明顯。這些結果表明， H2A.Z 不僅與轉錄活性 正 相關，還在高 乙酰化基因 中發揮抑制轉錄過度激活的重要作用。在表型 方面 ，這種轉錄 失調 帶來了 嚴重的生理影響 ： Δ IBD1 和 IBD1-BRDmut 細胞生長速率 相較野生型大幅度 下降 。

綜上， 該 研究建立了 新的分子 調控通路：IBD1通過其溴結構域識別組蛋白乙酰化（尤其是 H3K9/K14ac ）被招募至染色質，隨后介導SWR復合體（ARP6）在基因區5′端添加H2A.Z，從而維持轉錄穩態與細胞正常生長。

該研究由 中國海洋大學 進化所原生動物學團隊 高珊 教授課題組 完成。高珊 教授課題組 博士生 張 喆 、李海程 ，以及碩士畢業生鞠艾利 為該文章的共同第一作者 ，王媛媛副教授和高珊教授為文章的通訊作者。 高珊 教授課題組 博士 畢業生葉飛，魏帆，劉永強，博士生 牛俊驊 ， 碩士生蔣泓楨對該工作 亦有重要貢獻。

原文鏈接：https://academic.oup.com/nar/article/54/4/gkag148/8494756

制版人： 十一

參考文獻

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