Nat Aging | 郭保生/蔣青/陳響團隊揭示運動改善認知功能的新機制

長期以來，我們都知道規律運動不僅強身，更能健腦。尤其是在阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease, AD）的預防和延緩方面，運動的效果已被大量研究證實。但一個根本性的問題一直懸而未決：當我們邁開雙腿運動時，四肢的肌肉究竟是通過什么“信號”，告訴遙遠的大腦“請你更健康一點”？

2026年3月2日，南京大學醫學院/南京鼓樓醫院郭保生教授、蔣青教授以及陳響副研究員團隊在NatureAging在線發表題為Exercise alleviates cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease mice via skeletal muscle-derived extracellular vesicles that enhance plaque clearance by microglia的研究成果，首次證實：運動誘導的骨骼肌來源細胞外囊泡（SKM-EVs）及其攜帶的關鍵微RNA—miR-378a-3p，是介導肌肉運動與大腦認知改善的核心“信使”。該研究不僅闡明了運動通過“肌肉-大腦”軸調控小膠質細胞、清除β -淀粉樣蛋白（β - Amyloid plaques, Aβ）的全新機制，更為開發“模擬運動”的阿爾茨海默病治療策略提供了極具潛力的新方向。

研究團隊對APP/PS1阿爾茨海默病小鼠進行了為期4周的游泳訓練。結果發現，運動后的AD小鼠不僅認知能力顯著改善，更關鍵的是，他們觀察到了疾病相關小膠質細胞（Disease associated microglia, DAM）的激活。進一步的實驗證實了運動所帶來的認知功能的改善依賴于小膠質細胞的激活。

既然大腦受益于運動，而負責執行的又是大腦自身的細胞，那運動的信號是如何從肌肉傳到大腦的呢？研究團隊通過對運動后的小鼠骨骼肌進行了測序，法發現了與細胞外囊泡（Extracellular vesicles, EV）合成與分泌相關的生物學過程。并通過骨骼肌的離體鍛煉模型和骨骼肌特異性CD63-GFP報告小鼠證實了該作用。有趣的是，這些帶有綠色熒光的肌肉來源EVs，成功穿越了血腦屏障，抵達了大腦皮層和海馬，并且被小膠質細胞攝取。進一步實驗證實，直接給AD小鼠注射“運動后的肌肉EVs”（EX-SKM-EVs），就足以模擬運動的效果，顯著改善認知。反之，用靶向肌肉的納米藥物特異性阻斷運動誘導的EV分泌，運動的益處則隨之消失。

EVs里裝滿了各種分子，究竟是哪一位“關鍵先生”在發揮作用？研究通過對運動后SKM-EVs進行深度測序，經過層層篩選，結合組織表達特異性分析，miR-378a-3p脫穎而出。進一步的實驗中，研究團隊直接將miR-378a-3p的激動劑注入AD小鼠大腦海馬區，或者通過肌肉特異性AAV病毒過表達肌肉中的miR-378a-3p，均能有效提升認知功能并激活DAM。

那么，miR-378a-3p是如何讓DAM變強的？通過轉錄組測序和一系列精細的代謝分析，團隊發現：miR-378a-3p能夠調控小膠質細胞的脂質代謝。它通過靶向抑制

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對于早期或遺傳性AD患者，以及因衰老、肌無力而無法進行有效運動的老年人來說，一個核心的問題是：能否繞過運動本身，直接補充這個“有益信號”？研究團隊邁出了關鍵一步，通過構建了過表達miR-378a-3p的C2C12肌管細胞并收集其分泌的EVs，相當于在體外制造出“運動模擬版”的肌肉EVs。當把這些EVs注射給AD小鼠后，小鼠獲得了與運動相當的認知改善。

綜上所述，該研究發現運動可以促進骨骼肌細胞外囊泡分泌，并攜帶miR-378a-3p改善AD小鼠的認知功能。該成果不僅揭示了運動參與肌-腦軸調控的新機制，也豐富了器官之間相互調控的理論基礎，為臨床治療阿爾茲海默癥等神經退行性疾病提供新的思路。

南京大學醫學院/南京鼓樓醫院郭保生教授、蔣青教授和陳響副研究員為本文通訊作者；南京大學醫學院林加權博士、邵曉艷博士和南京鼓樓醫院石天舒副研究員為論文的共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s43587-026-01075-5

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