諾獎團隊最新Nature論文：揭開觸覺感知的分子密碼

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

觸覺作為人類五大感官之一，不僅賦予我們感知握手、輕撫等愉悅性觸碰的能力，還讓我們能夠熟練使用各種工具。然而，觸覺的分子機制長期以來一直是科學界的謎題。

直到 2010 年，斯克利普斯研究所的Ardem Patapoutian教授團隊鑒定發現，PIEZO基因家族編碼的哺乳動物機械門控陽離子通道（PIEZO1、PIEZO2）作為機械力受體，通過感受細胞膜機械力的變化，將機械力信號轉化為電信號或化學信號，在包括人類在內的哺乳動物自身觸覺、痛覺、本體感覺等多種機械力感知信號轉導過程中發揮著重要作用。

這一發現填補了哺乳動物力學感知的分子空白，Ardem Patapoutian教授也因此榮獲2021 年諾貝爾生理學或醫學獎。

PIEZO2的突變會導致廣泛的機械力感知缺陷或使人衰弱的神經系統疾病，盡管近年來對 PIEZO2 生理作用的理解取得了諸多進展，然而，其功能與底層結構之間的關聯（即它是如何精確地感知并響應機械力）仍是一個待解之謎。

2026 年 3 月 4 日，Ardem Patapoutian教授作為通訊作者，在Nature期刊發表了題為：The molecular basis of force selectivity by PIEZO2 的研究論文。

該研究揭示了PIEZO2如何通過獨特的分子機制，專門感知細胞壓痕刺激，從而成為觸覺的“專用傳感器”，并為理解細胞如何解碼跨組織和器官系統的多種機械力刺激提供了一個分子藍圖。

同源不同功的 PIEZO 家族

在脊椎動物中，PIEZO 家族有兩個主要成員：PIEZO1和PIEZO2。它們都是由三個相同亞基組成的同源三聚體膜蛋白，這些亞基組裝形成一個三腳架結構，每個亞基擁有一個由36個跨膜結構域構成的葉片。

它們在結構上高度相似，但功能卻大相徑庭。PIEZO1 主要表達在非神經元細胞中（例如紅細胞、內皮細胞等），對膜張力、剪切應力等多種機械刺激敏感。而 PIEZO2 則主要分布在初級感覺神經元中，專門感知細胞壓痕刺激，這正是許多皮膚機械力感受器神經元檢測的刺激模式。

科學謎題：結構相似為何功能迥異？

為什么結構如此相似的 PIEZO1 和 PIEZO2，卻對不同類型的機械力刺激表現出截然不同的敏感性，它們是如何實現這種力選擇性的，這是困擾科學家們多年的核心問題。

原子力顯微鏡實驗顯示，在異源細胞中，PIEZO2 對壓痕刺激的敏感性大約是 PIEZO1 的三倍。然而，在細胞貼附或剝離膜片記錄中，PIEZO2 對膜張力的敏感性卻同等降低。

更令人困惑的是，只有極少數表達 PIEZO2 的細胞在細胞貼附記錄中顯示出機械敏感電流，而且這些電流始終很小。這些觀察表明，PIEZO2 可能不完全通過“源于脂質的力機制”（force-from-lipid mechanism，指細胞膜脂質的機械張力或曲率變化作用于膜中的蛋白質，導致其構象改變）被激活。

關鍵發現：PIEZO2 的獨特剛性

為了解開這一謎題，研究團隊采用了多種前沿技術。他們結合了單分子 MINFLUX 熒光納米顯微鏡、電生理學、蛋白質交聯質譜等方法，首次在完整細胞中測量了 PIEZO2 的構象狀態。這些先進技術的結合，使研究團隊能夠直接測量單個 PIEZO 通道遠端葉片結構域之間的三維距離，從而揭示其構象變化與通道門控之間的直接聯系。

研究團隊發現，與 PIEZO1 相比，PIEZO2 的葉片結構在無刺激狀態下顯著不那么擴張。更重要的是，PIEZO2 的葉片結構域比 PIEZO1 更加構象剛性。這種剛性差異可能解釋了為什么在剝離膜片中，激活 PIEZO2 需要更大的力——可能需要額外的能量來彎曲更剛性的葉片相同的距離。

該研究還發現，雖然膜張力刺激會擴張 PIEZO1 的葉片并激活該通道，但同樣的刺激對 PIEZO2 的影響卻截然不同：它使 PIEZO2 的葉片平均收縮了 1.9 納米，并且沒有顯著激活通道。

機制解析：如何實現力選擇性

最關鍵的發現是，研究團隊確定了 filamin-B（FLNB）作為連接 PIEZO2 與肌動蛋白細胞骨架的分子錨定物。FLNB 是一種肌動蛋白結合支架蛋白，能夠結合皮質肌動蛋白絲并將膜蛋白錨定到細胞骨架上。

那么，FLNB 如何賦予 PIEZO2 力選擇性呢？研究團隊提出了一個“系繩耦合膜門控”模型。

在這種模型中，PIEZO2 通過 FLNB 與肌動蛋白細胞骨架緊密連接。當細胞受到壓痕刺激時，這種局部力會同時使膜變形并使底層細胞骨架應變。由于 PIEZO2 與肌動蛋白的連接，力通過細胞骨架更有效地傳遞到通道，使其對壓痕刺激高度敏感。相反，均勻的膜張力刺激無法通過這種系繩機制有效激活 PIEZO2。

與肌動蛋白細胞骨架的連接，調控PIEZO2的結構力學

研究團隊還發現，PIEZO2 的細胞內無序結構域5（IDR5）對這一相互作用至關重要。刪除 IDR5 會破壞 PIEZO2 與肌動蛋白的連接，使其行為更像 PIEZO1。

生理驗證：在觸覺神經元中的定位

為了驗證這一機制在生理環境中的相關性，研究團隊檢查了 PIEZO2 和 FLNB 在體感神經元中的共表達。

他們發現，在小鼠背根神經節神經元細胞體中，PIEZO2 和 FLNB 的共表達率高達 95%-96%。更重要的是，在皮膚中，PIEZO2 和 FLNB 在兩種專門的機械力感受器末端共同定位：檢測觸覺和低頻振動的邁斯納小體，以及環繞毛囊以感知其偏轉的矛狀末端。

超分辨率 STED 成像顯示，這兩種蛋白質之間的距離僅為數十納米，這進一步支持了它們直接相互作用的模型。

應用前景：新型藥物靶點

PIEZO2 的功能異常與多種人類疾病相關，功能喪失突變可導致廣泛的機械力感覺缺陷，例如觸覺和本體感覺喪失。而功能增益突變則會引起多種遺傳疾病，包括戈登綜合征、馬登-沃克綜合征和 5 型遠端關節攣縮癥，這些疾病突顯了PIEZO2在人類生理中的關鍵作用。

這項研究不僅增進了我們對觸覺分子機制的理解，還為開發新型治療方法提供了潛在靶點。靶向 PIEZO2-FLNB 相互作用的關鍵節點，未來可能設計出小分子調節劑。例如，增強 PIEZO2 功能可能用于治療本體感覺障礙；抑制其過度激活則可能緩解機械性疼痛。

此外，這一“發條式”能量積累機制還可為構建高靈敏度力傳感器提供仿生靈感，在軟體機器人、可穿戴設備中模擬生物力感知系統。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10182-7