Immunity | “保護性”巨噬細胞為何反成炎癥幫兇？黃濤等揭示類風濕關節炎中代謝耗竭驅動泛死亡新機制

類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis,RA）是一種以慢性、破壞性關節炎癥為特征的自身免疫性疾病，影響全球約1%的人口。盡管目前已有多種治療手段，RA仍無法治愈，約15%的患者即使經過多種改善病情的抗風濕藥物治療，關節炎癥仍持續數十年，被稱為“難治性RA”（difficult-to-treat RA）。理解關節炎癥如何從保護性轉變為病理性并得以長期維持，是開發新一代療法的關鍵。

RA滑膜組織中存在大量巨噬細胞，其中包含多種功能異質性的亞群。表達MerTK和CD206的SELENOP hi 巨噬細胞被認為是組織駐留型、具有修復和促炎癥消退功能的"保護性"巨噬細胞。然而，一個長期存在的悖論是：即使這些促修復巨噬細胞在炎癥關節中大量存在，組織破壞仍然持續進展。這些"好"的巨噬細胞為何未能發揮其保護作用？

2026年 3 月 6日 ，美國妙佑醫療國際 （ Mayo Clinic ） 的Cornelia M. Weyand教授和Jorg J. Goronzy教授團隊在Immunity雜志在線發表了題為Macrophage metabolic exhaustion and PANoptotic cell death drive chronic tissue inflammation in rheumatoid arthritis的研究論文，揭示了RA中SELENOPhi巨噬細胞通過C1q自分泌信號、C1QBP線粒體移位介導的代謝危機和SARM1驅動的NAD+降解，發生PANoptosis（泛凋亡）形式的免疫原性細胞死亡，釋放大量炎癥介質，驅動并維持慢性滑膜炎癥。研究同時證明藥理性抑制SARM1可有效緩解滑膜炎癥，為RA治療提供了新靶點。

研究團隊通過對RA患者滑膜組織的單細胞RNA測序和分泌組分析，發現SELENOP hi 巨噬細胞是補體成分C1q的主要來源，RA患者血清C1q濃度顯著升高，且C1q分泌量與滑膜炎癥評分呈正相關。同時，利用CellChat分析預測補體信號的細胞間通訊模式，發現C1q信號主要在巨噬細胞之間傳遞，而非作用于T細胞。在已知C1q受體中，C1QBP在巨噬細胞上的表達最為突出，且富集于MerTK hi CD206 hi 亞群。這一發現揭示了SELENOP hi 巨噬細胞同時是C1q的主要來源和靶細胞，形成了一個自分泌/旁分泌補體信號回路。

研究者注意到，從滑膜組織中分離的SELENOP hi 巨噬細胞在體外存活時間短，活細胞成像顯示細胞腫脹、膜破裂和DNA釋放，指向非凋亡性的溶解性細胞死亡， 且 死亡/瀕死巨噬細胞比例與組織炎癥嚴重程度顯著正相關。 功能實驗證實，C1q刺激可顯著加速RA來源巨噬細胞的溶解性死亡，而健康供體巨噬細胞則對C1q具有抵抗力，提示RA巨噬細胞存在預先形成的代謝脆弱性。 siRNA敲低實驗證實，C1QA沉默可減少自發性細胞死亡，而C1QBP沉默的保護效果更為顯著，確認C1QBP是控制巨噬細胞生死命運的關鍵"門控"分子。 分子水平上， C1q刺激激活了PANoptosis的多種效應分子，包括NLRC5/NLRP12上調、caspase-1/3/7/8激活和GSDMD/GSDME剪切，形成NLRC5-NLRP12-caspase-8 PANoptosome復合物。

本研究 進一步 揭示了亞細胞定位調控機制 ， C1q刺激誘導C1QBP從細胞表面向線粒體移位，這一再分布將細胞外信號轉導至線粒體內部，觸發代謝危機：線粒體NAD+在刺激后2小時內即開始下降并持續降低，而細胞質和細胞核NAD+僅受輕微影響；線粒體膜電位大幅下降，ETC功能受損；ATP產量急劇降低。代謝組學分析顯示，NAD+和NADH快速消耗，同時環腺苷二磷酸核糖 （ cADPR ） 積累增加6-7倍。功能實驗證實cADPR是驅動膜破裂的關鍵效應分子，而cADPR選擇性拮抗劑可有效保護巨噬細胞。

進一步鑒定NAD+降解的酶學基礎，研究者發現SARM1 集中 表達于SELENOP hi 巨噬細胞，SARM1（Sterile alpha and TIR motif containing 1）是一種定位于線粒體的NAD+糖水解酶，其TIR結構域具有強效的NAD+水解活性，能將NAD+轉化為cADPR。RA巨噬細胞中SARM1的蛋白表達顯著高于健康對照。系統性 的敲低 實驗明確顯示僅SARM1沉默能阻斷 補體 誘導的NAD+下降和溶解性細胞死亡。此外，通過補充煙酰胺（NAM）恢復NAD+水平或使用SARM1選擇性藥理抑制劑DSRM-3716，均可有效恢復細胞NAD+濃度并保護巨噬細胞。

為驗證上述機制在體內的相關性，研究團隊采用了人源化NSG小鼠嵌合模型——將人類滑膜組織移植至NSG小鼠皮下，再通過過繼轉輸RA患者外周血單個核細胞誘導滑膜炎。C1q處理使滑膜炎癥評分 升高 ，巨噬細胞和T細胞數量顯著增加，促炎細胞因子表達大幅上調。而SARM1選擇性抑制劑DSRM-3716 具有 治療效果：在自發性和C1q加重的滑膜炎模型中，DSRM-3716均顯著降低炎癥評分，保護MerTK + CD206 + 巨噬細胞死亡率降低，減少組織浸潤T細胞和促炎成纖維細胞。RNA-seq分析進一步顯示，SARM1抑制在下調趨化因子、細胞因子和基質金屬蛋白酶的同時，顯著上調線粒體適能和氧化磷酸化相關基因，表明其不僅阻斷炎癥效應，還恢復了巨噬細胞的代謝健康。

值得注意的是，SARM1此前主要被視為神經退行性疾病的治療靶點。本研究首次將SARM1的靶點價值拓展至自身免疫性炎癥領域，DSRM-3716作為高選擇性SARM1抑制劑在體內的良好療效，為開發靶向SARM1的RA治療策略奠定了堅實的臨床前基礎。此外，阻斷C1QBP的線粒體轉位、拮抗cADPR作用等替代策略，也為RA的精準治療提供了新方向。

總之，該研究揭示了RA中保護性巨噬細胞通過代謝耗竭和PANoptosis轉變為炎癥驅動者的全新機制，將SARM1確立為連接代謝危機與免疫原性細胞死亡的核心節點，為理解自身免疫性炎癥的慢性化提供了重要的免疫代謝視角。

美國妙佑醫療國際的Cornelia M. Weyand教授和Jorg J. Goronzy教授為本文的共同通訊作者， 博士后研究員 黃濤為本文的第一作者。

原文鏈接：https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(26)00040-3?rss=yes

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