讓CAR-T"看清"難治白血病，魏煒/馬光輝/李玉華/王建祥最新Cell

盡管嵌合抗原受體T (CAR T)細(xì)胞療法治療白血病很有前景，但仍面臨抗原調(diào)節(jié)的關(guān)鍵挑戰(zhàn)，這將導(dǎo)致耐藥性。

2026年3月9日，中國科學(xué)院過程工程研究所魏煒、馬光輝、南方醫(yī)科大學(xué)李玉華、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院王建祥共同通訊在Cell在線發(fā)表題為“Ferritin aggregation cell engager for CAR T avidity engineering against refractory leukemias”的研究論文。該研究提出了一種兼具“細(xì)胞連接”和“靶向遞送”雙重功能的連接子策略，大幅增強CART細(xì)胞對白血病細(xì)胞的識別與殺傷能力，同時可將多種臨床化療藥物直接遞送至白血病細(xì)胞，實現(xiàn)CART細(xì)胞治療與化療的高效聯(lián)合。

白血病是一種常見的血液惡性腫瘤，通常根據(jù)細(xì)胞來源和分化階段分為四組:急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)和慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)。在過去的二十年里，嵌合抗原受體(CAR) T細(xì)胞療法已經(jīng)重新定義了惡性血液病的治療前景。眾所周知，CD19 CAR-T細(xì)胞在難治性B-ALL中實現(xiàn)了前所未有的緩解率(70%–90%)，導(dǎo)致了多種批準(zhǔn)的產(chǎn)品并建立了白血病治療的新范式。在這一成功的鼓舞下，靶向其他靶點的CAR正在其他白血病亞型中進行評估，如T-ALL (CD7和CD5)和AML (CD33、CD123和CD70)，反映了將療效擴大到B-ALL以外的持續(xù)努力。

盡管前景看好，CAR-T細(xì)胞療法在臨床上仍然面臨著抗原調(diào)節(jié)的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。以B-ALL為例，與CD19下調(diào)相關(guān)的疾病進展發(fā)生在CD19CAR-T細(xì)胞治療后超過30%的復(fù)發(fā)中。由于CAR高度依賴同源抗原密度，因此這些病例中的CAR-T細(xì)胞被白血病細(xì)胞上的抗原激活的機會減少，從而導(dǎo)致治療效果顯著降低。越來越多的證據(jù)表明，CAR-T細(xì)胞親和力，CAR-T細(xì)胞與其靶細(xì)胞之間的整體結(jié)合強度在決定CAR-T細(xì)胞功能方面起著核心作用。調(diào)節(jié)這種親和力的努力主要集中在改造CAR結(jié)構(gòu)本身，包括優(yōu)化單鏈可變片段(scFv)親和力、鉸鏈和跨膜組成、和細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。

機理模式圖（圖源自Cell）

基于對不同類型的白血病細(xì)胞和相應(yīng)的CAR-T細(xì)胞都強烈表達CD71(一種鐵蛋白受體)的臨床認(rèn)識，研究人員設(shè)計了一種鐵蛋白聚集細(xì)胞接合物(FACE),它可以錨定到CAR-T細(xì)胞表面，引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞面對白血病細(xì)胞，并促進CAR識別同源抗原。用不同的白血病患者來源的細(xì)胞和白血病患者來源的異種移植物模型進行的體外和體內(nèi)實驗表明，F(xiàn)ACE-CAR-T細(xì)胞成功地增強了治療效果，具有良好的生物安全性，降低了克服抗原調(diào)節(jié)的抗原閾值，甚至將化學(xué)藥物裝載在鐵蛋白中用于聯(lián)合治療。這種親和力工程為提高CAR-T細(xì)胞治療各種難治性白血病的療效提供了一種新型、簡便、通用和靈活的方法。

過程工程所研究員魏煒、中國科學(xué)院院士馬光輝、南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院教授李玉華、以及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院教授王建祥為論文共同通訊作者。過程工程所博士后栗鋒為論文第一作者，南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院醫(yī)師胡宇行、過程工程所博士后王燕和副研究員張瀟、以及中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院副主任醫(yī)師邱少偉為共同第一作者。

參考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(26)00170-4