陸林院士：基于患者狀態(tài)探索優(yōu)化rTMS治療抑郁癥的新策略

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）是治療重度抑郁癥的有效療法，但個體間及個體內(nèi)治療效果差異顯著。大腦的內(nèi)部狀態(tài)，如晝夜節(jié)律、行為/認(rèn)知、神經(jīng)振蕩和神經(jīng)可塑性等，會影響rTMS的治療效果。為優(yōu)化rTMS治療抑郁癥，北京大學(xué)第六醫(yī)院陸林院士團隊基于患者狀態(tài)探索了兩種優(yōu)化rTMS治療抑郁癥的新策略。

rTMS 治療抑郁現(xiàn)狀

抑郁癥（MDD）是一項重大的全球心理健康挑戰(zhàn)，也是全球范圍內(nèi)與心理健康相關(guān)殘疾的主要原因。據(jù)估計，全球有超過 3 億人患有抑郁癥。目前，這種疾病的治療主要是藥物治療；然而，只有三分之一的患者在一線治療后實現(xiàn)緩解。嘗試兩種不同的抗抑郁藥后仍未改善的患者通常被歸類為患有難治性抑郁癥。rTMS作為一種非侵入性腦刺激技術(shù)，可以刺激特定的腦區(qū)，從而引發(fā)神經(jīng)元放電，并觸發(fā)皮層和皮層下結(jié)構(gòu)之間的相互作用，恢復(fù)大腦的生理平衡。

rTMS 治療抑郁癥個體化差異較大。一項薈萃分析表明，刺激參數(shù)的個性化可能會提高治療效果。近年來，大量研究表明，大腦的內(nèi)部狀態(tài)會影響rTMS的療效。因此，文章不僅介紹了rTMS治療的臨床過程、設(shè)備和環(huán)境，還重點關(guān)注評估rTMS引起的大腦活動和行為的狀態(tài)依賴性變化這一概念的研究結(jié)果，并描述行為/認(rèn)知、晝夜節(jié)律、神經(jīng)振蕩和神經(jīng)可塑性的變化如何導(dǎo)致rTMS效果的差異。最后，作者強調(diào)了狀態(tài)依賴性在治療中的潛在重要性，并提出了基于多模式治療和自適應(yīng)閉環(huán)治療的優(yōu)化方案（圖1）。

圖1 rTMS 優(yōu)化的分步流程

步驟 1：為患者提供安靜舒適的治療環(huán)境；

步驟 2：優(yōu)化rTMS參數(shù)，包括刺激位置（根據(jù)功能連接、結(jié)構(gòu)連接和癥狀網(wǎng)絡(luò)進行個性化設(shè)置）、刺激強度（如最大化電場的正常分量以提高治療效果），以及刺激劑量（每天的脈沖數(shù)和治療次數(shù)與rTMS的療效相關(guān)）；

步驟 3：將 rTMS與患者的內(nèi)部狀態(tài)相結(jié)合進行治療，這可以通過多模式治療實現(xiàn)，即結(jié)合時間療法、rTMS和藥物（3A），或者構(gòu)建閉環(huán) rTMS 平臺（3B）。

rTMS對大腦生理和行為的狀態(tài)依賴性效應(yīng)

晝夜節(jié)律

晝夜節(jié)律是24小時的內(nèi)源性振蕩，會影響興奮性/抑制性平衡和神經(jīng)元可塑性。研究發(fā)現(xiàn)，rTMS 的效果會隨晝夜節(jié)律變化。Lang 等人在不同時間測量運動皮層興奮性，結(jié)果顯示白天皮層抑制會減弱。還有研究結(jié)合rTMS和腦電圖發(fā)現(xiàn)，rTMS誘發(fā)的腦電電位在持續(xù)清醒過程中會顯著變化。動物實驗也表明，rTMS 對神經(jīng)元活動和基因表達的影響受晝夜系統(tǒng)調(diào)節(jié)。這意味著，選擇合適的時間進行 rTMS 治療，可能會提高療效。

行為 / 認(rèn)知

行為和認(rèn)知狀態(tài)也會改變 rTMS 的效果。刺激時讓目標(biāo)肌肉輕微收縮，運動誘發(fā)電位會比靜息時更大。認(rèn)知負荷同樣有影響，注意力低負荷下rTMS誘導(dǎo)的可塑性增強，高負荷時則減弱。而且，患者癥狀狀態(tài)也很關(guān)鍵，急性抑郁發(fā)作時神經(jīng)興奮性高，對rTMS的即時反應(yīng)強，但長期看，病情穩(wěn)定時治療效果可能更好。

神經(jīng)振蕩和神經(jīng)可塑性

相互連接的神經(jīng)元群體的興奮性和抑制性回路之間同步且周期性波動的平衡表現(xiàn)為神經(jīng)振蕩。這些周期性波除了在感覺、運動和認(rèn)知領(lǐng)域驅(qū)動多種生理和行為過程外，還在 rTMS 效果的變異性中起作用。神經(jīng)振蕩方面，rTMS 前的α振蕩功率與 MEP 呈負相關(guān)。枕葉和額葉區(qū)域的基線β功率也可以預(yù)測MDD患者對rTMS的反應(yīng)（圖2A）。這些結(jié)果表明，可以通過調(diào)節(jié)振蕩功率來優(yōu)化rTMS的治療效果。

刺激在神經(jīng)振蕩的不同相位，產(chǎn)生的效果也不同，比如在μ節(jié)律波谷刺激能引發(fā)更大的運動誘發(fā)電位（圖2B）。另外，患者的個體α頻率接近10Hz 時，對10Hz的rTMS反應(yīng)更好（圖2C）。神經(jīng)可塑性上，抑郁癥患者前額葉皮層的功能連接和體積減少，神經(jīng)可塑性受損，這也會導(dǎo)致 rTMS 療效差異。

圖2：A重度抑郁癥患者對重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）有反應(yīng)和無反應(yīng)者在治療前的 δ、θ、α 和 β 頻段的平均功率。除θ頻段外，兩組在所有頻段的功率均有顯著差異。B不同相位時rTMS刺激效果。C個體α頻率（IAF）與10Hz之間的絕對距離（|IAF - 10Hz|）與抑郁癥狀自評量表（IDS - SR）評分的改善程度顯著相關(guān)。

新技術(shù)助力 rTMS 優(yōu)化

基于上述內(nèi)部狀態(tài)效應(yīng)，作者提出了兩種rTMS優(yōu)化策略：其一是多模式治療，將rTMS與晝夜節(jié)律、行為/認(rèn)知干預(yù)、其他非侵入性腦刺激或藥物治療相結(jié)合，從而實現(xiàn)更全面的治療效果。其二是自適應(yīng)閉環(huán)治療，即通過實時監(jiān)測患者腦活動狀態(tài)，動態(tài)調(diào)整rTMS參數(shù)，以達到個體化的最佳治療效果。

編者語

在rTMS治療中，精準(zhǔn)定位至關(guān)重要。依瑞德阿米磁刺激機器人系統(tǒng)融合了人臉識別、視覺成像、醫(yī)學(xué)影像處理、定位導(dǎo)航、智能操控等前沿技術(shù)，能夠排除手工操作的不確定干擾因素，保證rTMS線圈靶點定位初始精準(zhǔn)、過程精準(zhǔn)和重復(fù)精準(zhǔn)，以及智能化控制，保障了rTMS臨床和科研數(shù)據(jù)的客觀性、可靠性，為大幅提開臨床療效奠定了可靠的技未基礎(chǔ)。

近紅外腦功能成像技術(shù) (fNIRS)是一種新型的無創(chuàng)神經(jīng)影像技術(shù)，其原理是利用特定波長的近紅外光穿透顱骨，探測大腦皮層血液中的氧合血紅蛋白(HbO)和脫氧血紅蛋白(HbR)的濃度變化，從而實現(xiàn)檢測和判斷大腦活動狀態(tài)的目的。結(jié)合這個技術(shù)，醫(yī)生能更清楚地了解rTMS對大腦功能的影響,動態(tài)調(diào)整rTMS參數(shù)，以達到個體化的最佳治療效果。

依瑞德磁刺激機器人系統(tǒng)和fNIRS為優(yōu)化rTMS治療抑郁癥提供了新的可能。未來，通過多模式治療和自適應(yīng)閉環(huán)治療等方法，有望進一步提高 rTMS 的療效，為抑郁癥患者帶來更多希望。

參考文獻：

Wu TT, Yu QX, Zhu XM, Li YJ, Zhang MY, Deng JH, et al. Embracing Internal States: A Review of Optimization of Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation for Treating Depression[J]. Neurosci Bull, 2025, 41(2): 1-20.

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