世界欠他一枚諾貝爾獎(jiǎng)?wù)拢杭o(jì)念著名藥理學(xué)家佩德羅·夸特雷卡薩斯

2025年3月19日，西班牙裔美國(guó)生物化學(xué)家和藥理學(xué)家佩德羅·夸特雷卡薩斯（Pedro Cuatrecasas）因癌癥在加州拉霍亞的家中離世，享年88歲。與他在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)相比，其逝世的消息無(wú)論是在美國(guó)還是西班牙都沒(méi)有引發(fā)廣泛關(guān)注，這與他一生低調(diào)的作風(fēng)相吻合。雖然他的名字并不廣為人知，但是全世界的生化領(lǐng)域研究至今都在受益于他的杰出貢獻(xiàn)：他發(fā)明的親和色譜法是現(xiàn)代生物技術(shù)的基礎(chǔ)性工具之一，無(wú)數(shù)同輩學(xué)者都認(rèn)為這是一個(gè)諾獎(jiǎng)級(jí)的發(fā)明。而在他漫長(zhǎng)的學(xué)術(shù)生涯中所取得的大量成果中，這只是其中的一個(gè)。

佩德羅·夸特雷卡薩斯

（Pedro Cuatrecasas，1936年9月27日-2025年3月19日）

動(dòng)蕩中的學(xué)術(shù)奠基：從流亡者到科研新星

1936年9月27日，夸特雷卡薩斯出生于西班牙馬德里，此時(shí)正值西班牙內(nèi)戰(zhàn)爆發(fā)初期。其父何塞·夸特雷卡薩斯是西班牙著名植物學(xué)家、皇家植物園園長(zhǎng)，因支持共和派，在內(nèi)戰(zhàn)后被迫流亡。夸特雷卡薩斯隨家人先遷居哥倫比亞，后于1947年定居美國(guó)，這段顛沛的經(jīng)歷塑造了他堅(jiān)韌的性格。

在美國(guó)，夸特雷卡薩斯展現(xiàn)出卓越的學(xué)術(shù)天賦。1958年，他在圣路易斯華盛頓大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，1962年又于該校醫(yī)學(xué)院取得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。隨后，他進(jìn)入美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）的國(guó)立糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（NIDDK）生物化學(xué)與代謝實(shí)驗(yàn)室，師從1972年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主克里斯蒂安·安芬森。在安芬森的指導(dǎo)下，夸特雷卡薩斯系統(tǒng)掌握了生物化學(xué)與分子生物學(xué)的研究方法，為后續(xù)的突破性研究奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

生物化學(xué)家 Pedro Cuatrecasas（中）與他的意大利同事 Giovanni Puca 在約翰霍普金斯大學(xué)。（約1974年）

圖源：Peter Agre

親和色譜法：改寫(xiě)生物分子分離的歷史

1968年，32歲的夸特雷卡薩斯與同事梅爾·威爾切克共同發(fā)明了親和色譜法（affinity chromatography），這一成果被認(rèn)為是20世紀(jì)生物化學(xué)領(lǐng)域最重要的技術(shù)突破之一。其核心原理是利用目標(biāo)分子（例如蛋白質(zhì)、酶、抗體或核酸）與其特異性配體（ligand）之間的可逆、特異性結(jié)合，通過(guò)將配體固定在不溶性基質(zhì)（如瓊脂糖或樹(shù)脂）上，構(gòu)建親和色譜柱，從而實(shí)現(xiàn)目標(biāo)分子的選擇性分離和純化。與傳統(tǒng)的離心、電泳等分離方法相比，親和色譜具有特異性強(qiáng)、純度高、操作簡(jiǎn)便等優(yōu)勢(shì)，大幅縮短了生物分子純化的時(shí)間，顯著提升了效率。

親和色譜法的論文首頁(yè)

圖源：PNAS，1968

https://doi.org/10.1073/pnas.61.2.636

這一技術(shù)的誕生徹底改變了生物化學(xué)和分子生物學(xué)的研究模式。在此之前，科學(xué)家分離激素、抗體、蛋白質(zhì)等生物分子時(shí)，往往需要復(fù)雜的步驟且難以獲得高純度樣品，嚴(yán)重制約了對(duì)這些分子的結(jié)構(gòu)與功能研究。親和色譜技術(shù)的出現(xiàn)，為科學(xué)家提供了一種精準(zhǔn)、高效的工具，使得快速獲得高純度生物分子成為可能，進(jìn)而推動(dòng)了對(duì)生物分子相互作用、生理功能的深入探索。

夸特雷卡薩斯本人也充分利用這一技術(shù)，成功純化了胰島素受體和雌激素受體。其中，胰島素受體的純化揭示了胰島素調(diào)控血糖的分子機(jī)制，為糖尿病的病理研究和藥物開(kāi)發(fā)提供了關(guān)鍵靶點(diǎn)。NIDDK的艾倫·謝克特博士曾評(píng)價(jià)：“夸特雷卡薩斯通過(guò)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，激素與細(xì)胞表面受體的可逆結(jié)合是激素對(duì)細(xì)胞和器官發(fā)揮影響的主要方式，可以說(shuō)是現(xiàn)代內(nèi)分泌學(xué)的開(kāi)創(chuàng)性研究之一。”實(shí)際上，這也是一個(gè)諾獎(jiǎng)級(jí)的成果。

歷史性的遺憾：未獲獎(jiǎng)只因一個(gè)技術(shù)性原因

所謂性格決定命運(yùn)，這項(xiàng)偉大發(fā)明之所以未能給夸特雷卡薩斯帶來(lái)一枚諾貝爾獎(jiǎng)?wù)拢c他謙遜的處理這項(xiàng)技術(shù)的方式有關(guān)：他與同事梅爾·威爾切克完成論文后，堅(jiān)持要把他們的導(dǎo)師、實(shí)驗(yàn)室主任克里斯蒂安·安芬森 (Christian Anfinsen)的名字也加入作者行列，而實(shí)際上安芬森并沒(méi)有太多參與這項(xiàng)工作。這位知名科學(xué)家在三年后，也就是1972年因其“在核糖核酸酶方面的工作，特別是關(guān)于氨基酸序列與生物活性構(gòu)象之間的聯(lián)系”獲得了諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。之后夸特雷卡薩斯和威爾切克曾數(shù)次獲得諾貝爾獎(jiǎng)提名，但是一直沒(méi)有最終獲獎(jiǎng)。威爾切克提到，他曾經(jīng)遇到一位諾獎(jiǎng)評(píng)委，透露了無(wú)法獲獎(jiǎng)的原因：諾獎(jiǎng)不會(huì)重復(fù)發(fā)給同一個(gè)人，而那篇論文中安芬森已經(jīng)獲獎(jiǎng)了，所以如果要給親和色譜法頒獎(jiǎng)，就必須再次給安芬森發(fā)一次獎(jiǎng)，為避免同一學(xué)術(shù)譜系的重復(fù)授獎(jiǎng)，就不得不放棄這一成果。

圖源：www.nobelprize.org

1987年，威爾切克和夸特雷卡薩斯榮獲沃爾夫獎(jiǎng)，該獎(jiǎng)被認(rèn)為是諾貝爾獎(jiǎng)的風(fēng)向標(biāo)之一。頒獎(jiǎng)辭中，評(píng)委會(huì)以罕見(jiàn)的語(yǔ)氣贊揚(yáng)了他們的發(fā)明：“很少有其他新技術(shù)能如此顯著而迅速地影響生物醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展。”

實(shí)際上對(duì)于低調(diào)謙遜的夸特雷卡薩斯來(lái)說(shuō)，與世界上最好的科學(xué)家一起工作就是他最開(kāi)心的事情了，導(dǎo)師安芬森曾經(jīng)獲得諾獎(jiǎng)，他自己的學(xué)生彼得·阿格雷也獲得了諾貝爾獎(jiǎng)：2003年彼得·阿格雷因水通道蛋白質(zhì)的研究而獲得化學(xué)獎(jiǎng)，而他利用的主要研究工具正是導(dǎo)師開(kāi)發(fā)的親和色譜技術(shù)。他在回憶中，將導(dǎo)師夸特雷卡薩斯稱為一位“魅力十足、才華橫溢且極具競(jìng)爭(zhēng)力的科學(xué)家”。

圖源：www.nobelprize.org

從學(xué)術(shù)界到工業(yè)界：推動(dòng)藥物研發(fā)的跨界貢獻(xiàn)

1975年，夸特雷卡薩斯離開(kāi)學(xué)術(shù)界，進(jìn)入制藥行業(yè)，先后在制藥巨頭寶來(lái)惠康公司、葛蘭素史克公司、華納蘭伯特公司和帕克戴維斯公司（后被輝瑞收購(gòu)）任職。這一轉(zhuǎn)型使他的科學(xué)成果從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用，直接參與了40多種藥物的研發(fā)和市場(chǎng)注冊(cè)，其中多種藥物成為治療相應(yīng)疾病的一線藥物，對(duì)全球公共衛(wèi)生產(chǎn)生了重要影響。比較著名的藥物有治療皰疹病毒感染阿昔洛韋（Acyclovir）、治療偏頭痛的舒馬普坦（Sumatriptan）、降低膽固醇的藥物阿托伐他汀（Atorvastatin）、治療艾滋病的藥物齊多夫定（Zidovudine, AZT）、治療抑郁癥和戒煙的布普洛酮（Bupropion）以及抗癲癇藥加巴噴丁、抗虱藥氯菊酯等。其中的阿托伐他汀于1997年獲得專利，在其15年的專利保護(hù)期內(nèi)，已為輝瑞公司創(chuàng)造了約1300億美元的利潤(rùn)。

1975 年左右，Pedro Cuatrecasas 和他的團(tuán)隊(duì)在位于北卡羅來(lái)納州的 Burroughs Wellcome 實(shí)驗(yàn)室。

夸特雷卡薩斯在制藥企業(yè)的工作讓他對(duì)于工業(yè)界與學(xué)術(shù)界的差別有著深刻的洞察，在2006年的一篇文章中，他認(rèn)為近年來(lái)藥物開(kāi)發(fā)的效率越來(lái)越低，原因是制藥公司進(jìn)行了寡頭合并，資本市場(chǎng)對(duì)于盈利的過(guò)度追逐，導(dǎo)致制藥公司的決策權(quán)越來(lái)越掌握在畢業(yè)于商學(xué)院的營(yíng)銷專家手里，而不是藥物學(xué)家。這些高管并不了解科學(xué)的復(fù)雜性、方法或目標(biāo)，他們管理新藥研發(fā)的方式扼殺了創(chuàng)造力和創(chuàng)新。他的學(xué)生、內(nèi)分泌學(xué)家艾倫·薩爾蒂爾認(rèn)為，在夸特雷卡薩斯領(lǐng)導(dǎo)藥物研發(fā)團(tuán)隊(duì)時(shí)，“不僅建立了取得這些發(fā)現(xiàn)的團(tuán)隊(duì)，更重要的是，他創(chuàng)造了一種基于科學(xué)的發(fā)現(xiàn)文化，讓生物學(xué)家、化學(xué)家、臨床醫(yī)生、監(jiān)管專家和其他同事可以自由地探索他們的直覺(jué)……我認(rèn)為他過(guò)去的成功經(jīng)驗(yàn)證明他是正確的。可惜的是，這種研究文化在當(dāng)今的行業(yè)中已經(jīng)很少見(jiàn)了。”

個(gè)人生活

佩德羅·夸特雷卡薩斯于1959年8月15日與卡羅爾·齊斯（Carol Zies）結(jié)婚，育有四個(gè)子女：保羅、麗莎、黛安和朱莉婭，以及十個(gè)孫輩。他熱愛(ài)運(yùn)動(dòng)，擅長(zhǎng)劃船、滑水、風(fēng)帆沖浪、游泳、高爾夫和滑雪，同時(shí)也是籃球、足球和網(wǎng)球的狂熱愛(ài)好者。他以充滿活力的生活態(tài)度和對(duì)家庭的深厚感情為人所知。

Pedro Cuatrecasas，2015 年在一次家庭活動(dòng)中。

夸特雷卡薩斯的一生，橫跨學(xué)術(shù)界與工業(yè)界，既創(chuàng)造了改變科學(xué)研究的技術(shù)工具，又推動(dòng)了拯救生命的藥物研發(fā)，他用一生的成就，為自己贏得了 “不朽”—— 在生物醫(yī)學(xué)發(fā)展的歷史中，在被其成果所惠及的生命里，他的名字將永遠(yuǎn)被銘記。

參考文獻(xiàn)：

1.https://english.elpais.com/science-tech/2025-07-15/pedro-cuatrecasas-the-scientist-nobody-has-heard-of-who-could-have-won-two-nobel-prizes.html

2.https://nihrecord.nih.gov/2025/04/25/nih-remembers-giant-pharmacology

3.https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.61.2.636

4.https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(11)61858-8/fulltext

5.https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/1972/anfinsen/facts/