JAMA子刊：鼓勵觀察性研究的注冊

本文整理自《JAMA Network Open》的一篇社論，原文標題為“Encouraging the Registration of Observational Studies”

近三十年前，為應對隨機對照試驗（RCT）方法學質量的爭議，一批方法學專家發布了CONSORT指南（臨床試驗報告規范）[1]。盡管這些指南完全基于自愿原則且僅涉及試驗報告規范，但包括本刊在內的眾多期刊已要求作者遵循CONSORT標準，并對不符合要求的稿件給予較低評級。

CONSORT指南逐漸發展成為臨床試驗設計、分析與報告的事實標準。此后，針對各類研究設計的報告規范相繼問世，2007年發布的STROBE指南（流行病學觀察性研究報告規范）[2]獲得包括本刊在內的數百家生物醫學期刊支持，本刊同時要求投稿者隨稿提交STROBE清單。

STROBE清單專為觀察性研究制定，包含22項核心報告要素。但由于這類研究涉及的方法體系龐雜，其標準設定較為寬泛。例如關鍵條款中僅籠統要求"描述控制潛在偏倚來源的措施"，這種非特異性規定也反映了觀察性研究面臨的獨特挑戰——與隨機試驗不同，觀察性研究缺乏統一的偏倚控制范式，不同研究團隊對混雜因素的處理可能采用迥異的方法論框架。

Correia等[3]考察了已發表論文中混雜因素選擇策略的描述情況——這正是STROBE指南所要求的核心內容。目前雖有如何恰當處理混雜偏倚的指導原則[4,5]，但Correia團隊篩選出的623項符合納入標準的觀察性研究中：有22項（3.5%）研究完全未對混雜因素進行調整；18項（2.9%）研究未明確說明所選的混雜變量；281項（45.1%）研究未提供選擇依據。其余研究給出了選擇理由：139項（22.3%）基于與結局的關聯性進行選擇，121項（19.9%）依據統計學標準篩選，42項（6.7%）采用因果模型確定[3]。這意味著近半數研究未闡明其混雜因素選擇方法的科學依據。

這一問題尤為關鍵，因為研究者在變量選擇與調整方法上存在多種可能性。若無法明確理解其決策邏輯，則難以解讀結果并評估結論的有效性。即便作者提供了充分描述，仍存在以下隱患：他們可能通過P值操控或在獲知結果后構建假設等手段，從大量可能虛假的比較中挖掘出勉強具有統計學意義的結果。這類行為通常源于兩個動機：一是陽性結果更易發表，二是研究者為驗證固有假設而進行過度數據挖掘。

正是出于對RCT的類似擔憂，國際醫學期刊編輯委員會（ICMJE）要求：欲在期刊發表的臨床試驗必須在啟動前完成注冊。目前世界衛生組織網絡中有18個符合ICMJE標準的臨床試驗注冊平臺，已注冊試驗近10萬項[6]。

世界衛生組織對優質注冊平臺提出若干核心要求，例如：建立確保注冊數據有效性的機制、免費向公眾開放、支持電子檢索等。在這些平臺完成預注冊后，若研究者事后報告了未預先設定的陽性結果，其操作痕跡將暴露——這能有效防范數據操縱風險。

過去十余年間，學界對觀察性研究實施預注冊的呼聲也日益高漲[7-10]。當前觀察性研究預注冊的合理性基礎比十年前更為堅實：

1）數百個大規模科研與臨床數據庫的出現，導致觀察性研究數量呈指數級增長，但研究質量參差不齊；

2）觀察性研究結果的實踐應用與政策影響正在擴大，包括監管機構基于非實驗性研究對藥物醫療器械實施有條件批準；

3）采用"臨床試驗模擬設計"的觀察性研究日益受到重視，這類研究通過極其嚴謹的設計來補充隨機試驗的不足。

可以預見，那些預先設定了研究假設與研究方案、并嚴格遵循方法學規范的研究者，將最有可能主動參與注冊。Malmsi?團隊的報告[11]佐證了這一推測：ClinicalTrials.gov上注冊的觀察性研究發表數量已從1999年的313項激增至2022年的9775項。

通過預先明確研究方案的細節，研究注冊機制能提升研究的透明度，并有效遏制（或至少能清晰暴露）根據結果或統計學顯著性進行選擇性報告的行為。也有反對者聲稱預注冊會限制分析靈活性[12,13]，但這一論點缺乏說服力，注冊制度并不排斥探索性分析，只需明確標注即可。實踐表明，與隨機試驗類似，基于預設假設的研究結果往往更易被視為嚴謹、可靠且有效。

目前關于觀察性研究注冊的學術意見并非全然一致，有學者指出了該制度的若干局限[12,13]。雖然隊列研究注冊所需額外工作量極少（已有約萬項完成注冊），但注冊的研究僅占已發表或投稿研究總量的極小部分，顯然需要建立更強的激勵機制。

另一個關鍵差異在于：不同于以首例患者入組為明確起點的臨床試驗，隊列研究缺乏清晰的起始時間節點，導致難以核查作者是否在完成部分分析后才進行注冊。盡管如此，本文認為支持注冊的理由顯著優于反對意見。

目前，全球存在多個國家級臨床試驗注冊平臺及納入國際臨床試驗注冊體系（ICMJE）的國際注冊機構[6]。然而，這些原本為隨機對照試驗設計的注冊系統在處理觀察性研究時往往操作繁瑣且功能不全。

針對觀察性研究，提供以下替代方案：一是歐洲藥品管理局與各國藥監機構聯合建立的"真實世界研究目錄"，該平臺已取代原有的歐盟上市后研究電子注冊系統[14]；二是國際藥物經濟學與結果研究學會（ISPOR）與國際藥物流行病學學會（ISPE）新近聯合推出的注冊平臺[15]。后者支持完整研究方案的上傳，并允許設置保密期（在指定日期前方案不予公開）。

本文強烈建議將觀察性研究注冊作為預先明確研究方案的重要途徑。此舉不僅能推動以透明方式公開最佳證據的學術目標，更有助于規避利益沖突。

參考文獻：

1. JAMA. 2025;333(22):1998-2005.

2．Ann Intern Med. 2007;147(8):573-577.

3. JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2524176.

4. Pharmacoepidemiology. 6th ed. Wiley-Blackwell; 2019.

5. Modern Epidemiology. 4th ed. Wolters Kluwer, 2021.

6. World Health Organization. International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP). Accessed June 12, 2025.https://www.who.int/tools/clinical-trials-registry-platform

7. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2011;20(10):1009-1013.

8. PLoS Med. 2014;11(8):e1001711.

9. BMJ 2024;384:e076123.

10. BMJ. 2023;380:90.

11. J Clin Epidemiol. 2025;180:e111686.

12. Epidemiology. 2010;21(5):612-613.

13. Epidemiology. 2010;21(5):619-620.

14. European Union; European Medical Association. Catalogue of RWD studies. Accessed May 16, 2024.https://catalogues.ema.europa.eu/catalogue-rwd-studies

15. International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research and International Society for Pharmacoepidemiology (ISPOR/ISPE). Real-world evidence registry. Accessed April 26, 2024.https://www.ispor.org/strategic-initiatives/real-world-evidence/real-world-evidence-registry

本文整理自：JAMA Netw Open. 2025;8(7):e2524181.