Nature封面 | 體細胞突變是衰老罪魁禍首！又是遺傳大發現！

2022年4月，Nature封面發表題目為Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals的研究，作者對不同物種進行基因組測序，發現體細胞突變率與壽命成反比揭示體細胞突變才是衰老的罪魁禍首

體細胞突變在健康細胞中終生積累，是癌癥發展的基礎，長期以來被認為是導致衰老的原因。過去直接研究正常組織中的體細胞突變是十分困難的，因為很難檢測出組織中體細胞的突變。最近，單細胞克隆、顯微解剖、單細胞測序和單分子測序等技術的發展使得研究正常組織中的體細胞突變成為了可能。在過去幾年里，科學家對人類的體細胞突變率以及正常組織中內源性和外源性突變過程的作用機制已經有了清晰的了解。然而，科學家對其他物種的細胞突變知之甚少。科學家長期被“皮托悖論”困擾——物種的患癌幾率與體型之間沒明顯關聯。多種形式分子損傷，包括體細胞突變、端粒磨損、表觀遺傳漂移和蛋白平衡喪失等，都被認為是導致衰老的原因，但其因果關系和互作機制存在爭議。

Figure1：哺乳動物結直腸隱窩的體細胞突變負荷

跨物種體細胞突變的檢測。為研究不同哺乳動物的體細胞突變，作者從16個物種的56個個體身上分離了208個個體腸腺，這些物種的壽命和身體大小各不相同。作者選擇腸道隱窩有幾個原因。首先，它們是組織學上可識別的單位，排列在結腸和小腸的上皮細胞中，可以進行激光顯微切割。其次，人類研究證實，單個隱窩從單個干細胞克隆而來，并顯示隨著年齡的增長，突變呈線性累積。第三，在大多數人類隱窩中，大多數體細胞突變是由其他組織常見的內源性突變過程引起的，而不是由環境引起的。作者通過基因組測序發現，體細胞單堿基替換的數量在不同物種和每個物種內的不同個體之間存在顯著差異。對于來自多個個體(狗、人、小鼠、裸鼠和大鼠)的五個物種，線性回歸證實了隨著年齡的增長，體細胞突變明顯積累。所有的線性回歸也與一個不顯著的截距一致。這類似于對人類的觀察，表明單個干細胞漂移到固定在一個隱窩中所需的時間只是一個物種壽命的一小部分。在所有的隱窩中，體細胞插入和缺失的數量始終低于替換的數量。

Figure2：哺乳動物結腸中的突變過程。

哺乳動物中的突變特征。體細胞突變可由多種突變過程引起，涉及不同形式的DNA損傷和修復。不同的過程導致堿基替換類型和插入序列在不同的序列中的特征頻率，通常被稱為突變特征。在不同物種中，突變譜顯示出明顯的相似性，作者使用貝葉斯模型來推斷突變特征從頭開始，發現在SBS1之外發現了兩個標記為SBSB和SBSC的特征(Fig.2B)。作者還發現主導人類結腸體細胞突變特征在其他哺乳動物中也占主導地位。盡管我們研究的所有物種都有上述三個突變特征，但它們在不同物種之間有很大差異(Fig.2C)。

Figure3：體細胞突變率與生活史性狀的關系。

與生活史特征的相關性。每年每個基因組的突變率差別很大。為了研究體細胞突變率、壽命和其他生活史特征之間的關系，作者使用生存曲線估計每個物種的壽命。作者發現年體細胞突變率與物種壽命之間呈密切的負相關(Fig.3B)。事實上，不同物種體細胞突變率的差異似乎是由壽命而不是身體大小決定的。在觀察信息特別豐富的物種時也是如此。例如，長頸鹿和裸鼠具有相似的體細胞突變率，與它們有相似的壽命一致，盡管成年體重的差異約為23,000倍 (Fig.3C)。壽命與體重無關的結論也在牛、長頸鹿和馬中證實。總之，校正壽命后，體重和體細胞突變率之間的弱相關性表明，大體型進化可能依賴于替代或額外的機制來限制癌癥風險。

Figure4:突變率亞型與物種壽命的關系。為研究單個生物過程是否可以驅動體細胞突變率和壽命之間的關聯，作者對每個突變特征進行分析。SBS1、SBSB和SBSC被認為由不同形式的DNA損傷引起，且受不同的DNA修復途徑影響。它們與人類細胞分裂速度相關性似乎也不同，SBS1在快速增殖組織中更常見，如結腸和胚胎或胎兒組織，而SBS5在沒有細胞分裂情況下主要存在于有絲分裂后細胞。總體而言，作者發現這三個突變特征表達與壽命之間存在明顯的負相關，這表明單一生物過程或DNA修復途徑不太可能導致這種關聯(Fig.4)。總體突變負荷似乎也比單個突變過程更接近壽命，這是通過不同物種每個過程的壽命負荷來衡量的(Fig.4)。

該研究提供哺乳動物體細胞突變詳細描述，并揭示長期存在的假設---皮托悖論。這種跨物種的研究改變我們對體細胞突變及其對進化、衰老和疾病的影響的理解。

Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature. 2022 Apr;604(7906):517-524. doi: 10.1038/s41586-022-04618-z.