科學(xué)通報(bào) | 訓(xùn)練免疫：應(yīng)對(duì)呼吸道病毒感染的新興策略

近日，廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院張軍教授團(tuán)隊(duì)在《科學(xué)通報(bào)》上發(fā)表關(guān)于訓(xùn)練免疫的進(jìn)展文章，討論了訓(xùn)練免疫在病毒感染領(lǐng)域的新策略與新應(yīng)用。

呼吸道病毒感染是全球性的重大健康挑戰(zhàn)，其高變異性和新發(fā)突發(fā)的特點(diǎn)，使得依賴特異性抗原的傳統(tǒng)疫苗策略面臨廣譜保護(hù)不足的瓶頸。在此背景下，“訓(xùn)練免疫”作為一種先天免疫記憶形式，為開發(fā)新一代廣譜抗病毒干預(yù)手段提供了新的理論依據(jù)和應(yīng)用前景。

訓(xùn)練免疫革新了傳統(tǒng)免疫學(xué)認(rèn)知，證實(shí)先天免疫系統(tǒng)同樣具備“記憶”能力。當(dāng)單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等先天免疫細(xì)胞在接觸卡介苗（BCG）、β-葡聚糖等特定刺激后，其功能狀態(tài)能發(fā)生長期重塑。這使得機(jī)體在遭遇二次、甚至異源病原體攻擊時(shí)，能產(chǎn)生更為迅速和強(qiáng)烈的應(yīng)答。這種記憶不依賴于T/B細(xì)胞的特異性識(shí)別，其核心機(jī)制在于表觀遺傳重編程與代謝重塑。研究表明，初始刺激通過改變組蛋白修飾（如H3K4me3、H3K27ac）和染色質(zhì)可及性，調(diào)控先天免疫相關(guān)基因的表達(dá)；同時(shí)，細(xì)胞代謝通路向有氧糖酵解轉(zhuǎn)換，通過Akt-mTOR-HIF-1α等信號(hào)軸，為免疫增強(qiáng)反應(yīng)提供能量與生物合成基礎(chǔ)。代謝物（如延胡索酸）的積累還能進(jìn)一步調(diào)控表觀遺傳酶活性，形成協(xié)同互動(dòng)的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。相較經(jīng)典的訓(xùn)練免疫定義認(rèn)為訓(xùn)練免疫伴隨著炎性細(xì)胞因子應(yīng)答升高，近期的研究表明，特定的誘導(dǎo)（如流感疫苗）可以形成一種理想的應(yīng)答狀態(tài)：一方面，訓(xùn)練后的肺泡巨噬細(xì)胞等哨兵細(xì)胞處于高度“警戒”狀態(tài)，抗病毒基因更易激活，利于早期控制病原體；另一方面，其炎癥相關(guān)通路受到調(diào)控，增強(qiáng)了機(jī)體的“耐受性”，有助于限制免疫病理損傷，維持組織穩(wěn)態(tài)。

現(xiàn)有研究證實(shí)了訓(xùn)練免疫具有廣譜保護(hù)效應(yīng)。大量臨床與流行病學(xué)研究為此提供了有力證據(jù)：麻疹疫苗、口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗等顯示出對(duì)非靶向呼吸道感染的降低作用；BCG疫苗展現(xiàn)出對(duì)抗新冠病毒的異源保護(hù)作用等。這些觀察性數(shù)據(jù)和臨床試驗(yàn)結(jié)果，共同支持了訓(xùn)練免疫能夠提供跨病原體保護(hù)的假說。那么，如何主動(dòng)誘導(dǎo)訓(xùn)練免疫以開發(fā)新型干預(yù)策略，成為未來的重要方向。 例如，鼻噴給藥的流感病毒載體新冠疫苗（dNS1-RBD）通過精確的載體設(shè)計(jì)，誘導(dǎo)肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒和抗炎的“訓(xùn)練免疫印跡”，這為利用訓(xùn)練免疫原理設(shè)計(jì)下一代廣譜疫苗提供了概念驗(yàn)證。未來的探索將集中于開發(fā)更精準(zhǔn)的誘導(dǎo)劑，如工程化病毒載體、靶向代謝激動(dòng)劑等，以期實(shí)現(xiàn)對(duì)“有利”訓(xùn)練免疫印跡的可控誘導(dǎo)。

盡管前景廣闊，訓(xùn)練免疫的研究與轉(zhuǎn)化仍面臨核心挑戰(zhàn)。其誘導(dǎo)、維持與效應(yīng)的動(dòng)態(tài)調(diào)控規(guī)律尚未完全明晰；缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的生物標(biāo)志物和定量評(píng)估體系；同時(shí)，如何精準(zhǔn)誘導(dǎo)“有利”的訓(xùn)練免疫印跡（增強(qiáng)抗病毒能力同時(shí)控制炎癥），而避免潛在的有害關(guān)聯(lián)（如加劇慢性炎癥疾病），是實(shí)現(xiàn)其臨床應(yīng)用的關(guān)鍵。未來突破有賴于多組學(xué)整合分析以系統(tǒng)解析其分子基礎(chǔ)，發(fā)展數(shù)字化免疫解碼技術(shù)以建立評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)，并探索工程化病毒載體、靶向代謝激動(dòng)劑等精準(zhǔn)誘導(dǎo)策略。

綜上所述，訓(xùn)練免疫為代表的新興免疫學(xué)概念，正推動(dòng)抗感染免疫策略范式的轉(zhuǎn)變。通過深入解析其機(jī)制并發(fā)展精準(zhǔn)干預(yù)手段，有望超越傳統(tǒng)抗原依賴模式的局限，為應(yīng)對(duì)新發(fā)、高變異呼吸道病毒及開發(fā)下一代廣譜防護(hù)方案開辟富有希望的路徑。

圖1呼吸道病毒感染防御中訓(xùn)練免疫作用機(jī)制。當(dāng)經(jīng)歷呼吸道病毒感染時(shí)，經(jīng)受訓(xùn)練過的肺泡巨噬細(xì)胞擁有耐受性和抵抗性的“訓(xùn)練免疫印跡”，因而能更快速的發(fā)揮抗病毒的作用同時(shí)控制炎癥因子的產(chǎn)生，維持肺部的穩(wěn)態(tài)。

文章信息

楊曼，張良，張?zhí)煊ⅲ取Ｓ?xùn)練免疫與抗呼吸道病毒感染. 科學(xué)通報(bào), 2025.

https://doi.org/10.1360/CSB-2025-0610

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