敵動我進，力求破局|第12屆TIMM大會國內外精選研究解讀

*僅供醫學專業人士閱讀參考

作為全球最重大的公共衛生挑戰之一[1]，侵襲性真菌病（IFD）正以日益嚴峻的態勢進入臨床視野。

摘要

隨著侵襲性真菌病流行病學格局的不斷改變，在第12屆TIMM大會上，全球學者通過多項研究共同指向一個核心共識：面對全球真菌耐藥性的蔓延，IFD的臨床治療策略亟需系統性升級。

圖1 全球IFD疾病負擔一覽[2]

據統計，全球每年因真菌感染而死亡的人數超過250萬，受影響人數逾700萬[3]。當前，IFD治療主要依賴于多烯類、唑類、棘白菌素類和5-氟胞嘧啶（5-FC）四個抗真菌藥物家族[1]，其多樣性遠不及抗細菌藥物。在真菌持續演變的現狀下，臨床IFD診療正面臨更大挑戰。

第12屆醫學真菌學趨勢大會（TIMM）已于2025年9月19-22日在西班牙創新藝術之都畢爾巴鄂圓滿落幕。作為該領域的權威學術盛會，本屆大會緊密圍繞IFD的流行病學演變、病原體耐藥性攀升以及臨床診療優化等核心議題展開。為深入解讀大會精華，本文精選了6項具有代表性的前沿報告，邀您共赴來自畢爾巴鄂的學術盛宴。

合集一：全球耐藥潮，曲霉與念珠菌耐藥國際態勢縱覽

過去幾十年間，耐藥真菌病原體不斷出現并持續蔓延，嚴重程度堪與細菌耐藥性比肩[4]。作為IFD最主要致病菌，念珠菌與曲霉的耐藥性動向不僅成為了臨床實踐中首要關切的問題[5]，也為臨床IFD治療策略優化提供了切實的依據。

法國地區曲霉的唑類耐藥趨勢（2023－2024年）：來自NRCMA的SINFONI網絡監測[6]

■ 研究背景

曲霉對唑類藥物的耐藥性在部分地區日益凸顯，部分地方或國家指南已據此調整一線治療方案。為準確評估法國曲霉唑類耐藥的流行病學現狀，法國國家侵襲性真菌病與抗真菌藥物參考中心（NRCMA）與巴斯德研究所合作，于2023年啟動SINFONI監測網絡，開展全國曲霉耐藥性監測。

■ 研究方法

該研究覆蓋法國41家醫院中心，納入2023-2024年臨床診斷或確診的侵襲性曲霉病（IA）患者。各中心對分離菌株采用E-test或Sensititre法進行了最小抑菌濃度（MIC）檢測，其中“唑類耐藥菌株”被送至NRCMA，采用歐盟藥敏試驗（EUCAST）標準進行MIC確認，并篩查CYP51A基因突變。MIC值判定（mg/L）標準：伊曲康唑>1，伏立康唑>1，泊沙康唑>0.25，艾沙康唑>2。

■ 研究結果

在1043例IA病例中，共分離出629株曲霉，其中煙曲霉占79%（496株）。NRCMA實驗室通過多相分類分析排除2株煙色亞屬巢狀菌株。經EUCAST標準確認了35株唑類耐藥的煙曲霉（ARAf）菌株（來自18個中心），另有8株菌株的EUCAST藥敏試驗結果為敏感，與本地中心報告的耐藥情況不符。在分離出ARAf菌株的患者中，血液系統惡性腫瘤為主要危險因素（9/34，26.5%），其次為ICU中合并COVID-19（3/34，18%）。

■ 研究結論

法國SINFONI網絡2023-2024年監測數據顯示：煙曲霉分離株中唑類耐藥率達8%，高于既往報告（圖1A 圖1B），對醫療系統和政策制定者構成日益嚴峻的挑戰。ARAf主要耐藥機制為TR34/L98H CYP51A突變，提示其來源與農業殺菌劑的環境暴露相關。研究結果強調，必須對免疫抑制的IA高危人群保持更高警惕，并優化相關診斷流程（包括培養）。

血流感染中念珠菌的耐藥性與MIC數據：一家葡萄牙三級醫院為期兩年的回顧性研究[7]

■ 研究背景

念珠菌屬是住院患者IFD的主要致病菌之一，可導致較高的發病率與病死率。本研究旨在分析2023–2024年間葡萄牙某三級醫院中，血流感染分離念珠菌對抗真菌藥物的敏感性及MIC分布。

■ 研究方法

一項回顧性分析。菌種鑒定采用布魯克公司的MALDI-TOF技術。抗真菌藥物的藥敏檢測使用微量肉湯稀釋法（MICRONAUT-AM），依據EUCAST指南，對首次分離的菌株或分離自難治性感染的菌株進行檢測。

■ 研究結果

共納入86株念珠菌。其中鑒定出7株對唑類和棘白菌素類藥物均耐藥的多重耐藥菌株，包括白念珠菌（3株）、光滑念珠菌（2株）與熱帶念珠菌（2株）。同時，AMB在已建立折點的菌種中未檢測出耐藥現象，進一步鞏固了其作為侵襲性念珠菌病（IC）治療選擇的可靠性；此外，38%的白念珠菌分離株對阿尼芬凈耐藥，由于棘白菌素類藥物目前是IC的一線治療藥物，該藥敏結果尤為令人擔憂，而熱帶念珠菌則表現出最為嚴峻的耐藥數據（圖2）。

■ 研究結論

研究發現強調了在臨床環境中持續監測真菌耐藥性的必要性，尤其需考慮到耐藥念珠菌的出現。此外，部分菌種的藥敏折點尚待進一步研究建立。

圖3. 2023-2024年念珠菌分離株藥敏結果

中性粒細胞減少癥仍是侵襲性曲霉病的主要危險因素嗎？一項針對中性粒細胞減少與非中性粒細胞減少患者的回顧性隊列研究[8]

■ 研究背景

本研究旨在探討中性粒細胞減少是否仍是IA的主要風險因素，并比較中性粒細胞減少與非中性粒細胞減少患者的IA流行病學與臨床特征差異。

■ 研究方法

采用回顧性觀察性設計，納入Puerta de Hierro-Majadahonda醫院2018年1月-2024年4月期間診斷為IA的成年患者。

■ 研究結果

• 共納入112例確診或疑似IA患者，其中僅11例（9.8%）存在中性粒細胞減少。

• 非中性粒細胞減少患者中常見基礎疾病包括：糖皮質激素使用（77.2%）；實體器官移植（46.5%）；SARS-CoV-2感染（29.7%）；巨細胞病毒復制（28.7%）。

• 6例（5.4%）患者出現播散性感染，均為非中性粒細胞減少患者。

• 41例（36.6%）患者為突破性IA。

• 煙曲霉是最常見的致病菌種，共48株（51.6%），其中1株攜帶TR34/L98H基因突變。

• 13例（14%）由隱匿型曲霉病所致。

■ 研究結論

當前，IA患者以非中性粒細胞減少人群為主，其臨床特征與中性粒細胞減少患者存在明顯差異（圖3），且耐藥現象呈上升趨勢。該研究結果凸顯出IA流行病學的演變與風險因素的多元化，致使臨床治療正面臨更大挑戰。

圖4. 中性粒細胞 vs 非中性粒細胞減少患者的臨床特征

合集二：與時俱進，共析IFD治療策略優化

當前，真菌耐藥形勢持續加劇，動態優化抗真菌治療策略已成為臨床實踐的核心要務。這要求臨床醫生不僅要挑選更優的“治療工具”，更要掌握恰當的換藥策略與精準的停藥時機，從而為IFD患者尋求最優的治療路徑。

不同兩性霉素B制劑治療隱球菌腦膜炎的療效和安全性比較：一項真實世界研究[9]

■ 研究背景

隱球菌腦膜炎是由新型隱球菌引起的中樞神經系統嚴重感染，致死率高。盡管《2024年全球隱球菌病指南》[10]推薦應用兩性霉素B脂質體（L-AmB）進行誘導治療，但臨床實踐中仍會采用各類兩性霉素B（AMB）制劑。然而，AMB不同制劑在療效和安全性方面的差異尚不明確。本研究旨在基于真實世界研究數據，系統比較四種AMB制劑治療隱球菌病的療效與安全性。

■ 研究方法

本研究納入中南大學湘雅二醫院2010年1月1日-2025年4月20日期間確診為隱球菌腦膜炎且無其他顱內感染、之前未接受過AMB治療的患者，按用藥分為四組：原研L-AmB*、非原研L-AmB、兩性霉素B脫氧膽酸鹽（DAMB）和兩性霉素B膠狀分散體（ABCD）。

*L-AmB原研產品為吉利德科學公司生產：安必速。

■ 研究結果

共納入167例患者，其中原研L-AmB組29例、非原研L-AmB組43例、DAMB組56例、ABCD組39例。

• 療效方面，四組間臨床成功率（82.8% vs 79.1% vs 71.4% vs 82.1%，p=0.758）、腦脊液清除率（58.6% vs 57.1% vs 58.2% vs 51.6%，p=0.987），均無統計學差異。
  

• 安全性方面，DAMB組總體不良反應發生率最高（80.4%），顯著高于原研L-AmB組（17.3%），其腎毒性發生率為60.7%，肝毒性為46.4%；ABCD組輸液反應發生率達66.1%；原研L-AmB組低鉀血癥發生率最低（3.4%）（圖4）。

■ 研究結論

盡管各類AMB制劑在治療隱球菌腦膜炎中顯示出療效相當，但安全性存在顯著差異。原研L-AmB的整體安全性最優，不良反應發生率顯著低于DAMB；DAMB使用時應注意肝腎毒性及電解質紊亂；ABCD使用時需警惕輸注反應。推薦在高風險患者中優先選用L-AmB，并通過治療藥物監測（TDM）優化給藥方案。

圖5. 四種AMB制劑的療效及不良反應發生率

臨床微生物學專家和藥學專家視角：IFD治療中何時換藥[11]？

在本次大會上，臨床微生物學專家與藥學專家就IFD治療過程中何時及如何調整抗真菌藥物這一臨床常見問題進行了系統闡述。講者通過病例分享、PK/PD應用研究（SAFE-ICU試驗[12]）及藥物特性比較，綜合評估了藥物-藥物相互作用、吸收變異性、組織穿透能力、常見藥物不良反應、耐藥及治療成本等因素，提出應以“宿主-病原體-藥物”三個角度為核心進行個體化決策。

專家們指出，常用抗真菌藥物（尤其是唑類藥物）存在顯著的個體暴露差異，TDM可有效指導劑量調整。此外，不同藥物在組織分布（如中樞神經系統、腎臟、肺等）和安全性方面亦差異顯著，并直接影響藥物選擇與轉換。

另一方面，真菌耐藥形勢日趨嚴峻，特別是曲霉和耳念珠菌的耐藥問題尤為突出。其中，煙曲霉對唑類的耐藥性已構成全球性公共衛生挑戰，臨床亟需依據藥敏結果及時調整優選治療方案。此外，以伏立康唑為例，其在肥胖或兒童患者中常需更高劑量，因此，使用伏立康唑治療時應常規進行TDM。值得注意的是，若伏立康唑暴露量已達治療水平，但支氣管肺泡灌洗液（BALF）培養結果持續陽性，此時需高度警惕耐藥可能。

最后專家總結，IFD的藥物調整應基于臨床應答、耐藥證據、藥物暴露水平及不良反應進行早期、綜合評估。其中規范TDM的臨床應用、遵循國際指南并整合本地流行病學數據，是提升治療成功率的關鍵。最后，推薦在多學科協作基礎上，推動抗真菌治療向個體化、精準化方向持續發展。

IFD患者的臨床實踐管理：何時停藥[13]？

抗真菌藥物治療療程與停藥時機的把握是當前臨床關注的熱點。英國Samir Agrawal教授就不同IFD的療程管理與停藥時機分享了其見解與思考[14]：

• HIV相關的隱球菌腦膜炎：推薦單次大劑量L-AmB聯合氟康唑和5-FC治療兩周，或者AMB聯合5-FC治療一周，序貫氟康唑一周。
  

• 肺孢子菌肺炎：高劑量復方磺胺甲噁唑（甲氧芐啶-磺胺甲噁唑）治療21天；14天療程亦被證實有效。
  

• 成人念珠菌血流感染：無器官受累者，療程為末次血培養陽性后繼續治療14天（也就是從持續血培養陰性第一天開始再治療14天）。合并器官受累者，需要根據患者臨床表現、癥狀、真菌學指標和影像學指標個體化決定停藥時機。
  

• 毛霉病：最佳的治療療程仍然不確定，需要根據患者情況決定。通常需要治療到患者免疫抑制狀態明確被糾正和影像學表現完全緩解。
  

• IA：根據患者的狀況與以下幾點判斷是否可以停藥：至少治療6至12周；獲得持續的臨床改善；影像學完全治愈/改善/穩定；真菌學清除（半乳甘露聚糖肽）；免疫抑制狀態糾正（不同指南推薦見表1）。

除停藥時機外，Samir Agrawal教授進一步強調，比“何時停藥”更需要思考的問題是“為何啟動治療”。關于這一問題，他提出應根據患者病情發展進行IFD診療管理，包括建立當地抗微生物治療小組，制定相關的策略和管理標準，以及IFD的臨床管理，當患者持續發熱（72至96小時）且廣譜抗菌藥物治療無效時，及時啟動相關的真菌學檢查與診斷驅動治療。

表1. 不同指南對IA停藥時間的推薦[15-17]

小 結

本屆TIMM大會上多項研究共同指向一個核心共識：面對全球真菌耐藥性的蔓延，IFD的臨床治療策略亟需系統性升級。未來臨床醫生應在藥敏試驗結果與TDM的客觀指引下動態調整用藥，并綜合宿主免疫狀態與病原特征，通過多學科協作把握治療劑量與療程，從而在耐藥困境中構建更優的臨床路徑。

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參考文獻：

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