+1！南京大學朱敏生教授團隊最新成果登《Science》

TOP推薦語

近日，南京大學醫學院朱敏生教授團隊在潰瘍性結腸炎（UC）的病因研究上取得重大突破，首次證實該疾病是由一種氣單胞菌新亞種（Aeromonas sp. MTB）感染所致。團隊揭示了該疾病誘發機理——該菌通過分泌氣溶素毒素，選擇性破壞腸道巨噬細胞屏障，導致腸道對炎癥高度敏感，從而誘發腸炎。這一發現為徹底攻克UC提供了關鍵科學依據。

南大2025年Nature/Science(一作+通訊）正刊論文如下

南大2024年Nature/Science正刊論文如下

南京大學朱敏生教授團隊在《Science》發文

首次發現全球公認難治性疾病的誘發機理!

2025年11月21日，南京大學醫學院朱敏生教授、南京大學醫學院宿遷醫學研究院張雪娜研究員、南京大學醫學院附屬金陵醫院汪芳裕主任醫師為共同通訊作者在全球頂級科研期刊《Science》發表了題為“An Aeromonas variant that produces aerolysin promotes susceptibility to ulcerative colitis”的研究論文。南京大學為論文第一完成單位和第一通訊單位。南京大學醫學院博士生蔣志慧、南京大學醫學院附屬鼓樓醫院博士后王燁、南京大學醫學院附屬金陵醫院主任醫師龔劍峰、南京大學醫學院助理教授陳鑫為論文第一作者。

TOP小編注意到，這是是南京大學2025年的第7篇N/S正刊論文（通訊+一作），南大本年度第8篇N/S正刊論文（通訊作者）。

兩千年前，《黃帝內經·素問》中記載了一種名為“腸澼”的頑疾，患者長期腹痛、腹瀉、膿血便。直至1859年，現代醫學將其正式命名為潰瘍性結腸炎（UC）。因此病反復發作，甚至終身不愈，是全球公認的難治性疾病，目前全球患者已達500萬至1000萬。由于病因不明，現有治療手段只能控制炎癥，無法根治，約四分之一的重癥患者最終不得不通過結腸切除來緩解癥狀，但術后副作用大、復發率高。因此，探尋UC的致病原因，是攻克這一疾病的核心關鍵。

南京大學朱敏生團隊長期致力于重大胃腸道疾病的病因學研究，并開發根治性藥物。該團隊曾首次發現頑固性便秘由特定致病菌（Shigella sp. PIB）感染引起，相關成果發表于國際權威期刊(JCI2022、PNAS2025)，目前正開展噬菌體制劑的臨床研究。

潰瘍性結腸炎的顯著特征是腸道黏膜屏障破壞，一般認為是一種腸黏膜病，但是什么原因啟動了腸黏膜破壞？目前還不清楚。朱敏生團隊認為，如果能找到腸黏膜破壞的“起始事件”，就有可能找到病因。

團隊通過對UC腸組織觀察研究后發現：腸黏膜巨噬細胞屏障在炎癥出現之前就已經缺失，提示巨噬細胞屏障破壞可能是腸炎發生的“起始事件”（圖1.A-G）。通過化學法或遺傳學手段預先清除結腸巨噬細胞，發現動物并不發生腸炎，但輕度損傷刺激后，發生嚴重的腹瀉、便血、免疫學改變等典型UC表現（圖1.H-O）。由此進一步證明巨噬細胞屏障破壞是腸黏膜破壞的“起始事件”，可導致腸炎敏感性顯著提高。

圖1.常駐巨噬細胞屏障在UC結腸中缺失，動物模型中該屏障缺失加重DSS腸炎

什么原因誘發了“起始事件”？這是闡明發病原因下一個最關鍵的問題。研究人員猜測，腸道是不是產生了某種毒素直接破壞了巨噬細胞？為證明這一猜測，研究者利用鼠源誘導的巨噬細胞（BMDM）先建立了篩選模型，逐個培養每一個UC患者的糞菌，檢測培養上清對巨噬細胞的毒性。結果發現：正常人的糞菌上清無BMDM毒性，而47.9%的UC糞菌上清則會引起顯著的BMDM死亡，提示UC糞菌中的確存在能產生毒性物質的細菌。通過陰離子層析純化該蛋白，經聯合液相色譜串聯質譜法鑒定，發現該毒性物質是氣溶素（Aerolysin）。氣溶素多克隆抗體可以完全中和糞菌上清的毒性效應，將此毒素命名為UC氣溶素（UC-Aerolysin）。非常有意思的是，用重組Aerolysin蛋白給小鼠灌腸，發現小鼠巨噬細胞屏障顯著破壞，但腸上皮屏障仍完整，這與人UC所觀察到的病變幾乎完全一致。進一步研究發現：巨噬細胞對UC-Aerolysin高度敏感，其敏感性是腸上皮細胞的20-80倍。

研究團隊進一步從UC糞菌中分離獲得了產生UC-Aerolysin的病原菌，全基因組測序和生理生化實驗顯示這些菌株屬于氣單胞菌屬（Aeromonas）的一個新亞種，因它具有破壞巨噬細胞的特性，研究者將其命名為巨噬細胞毒性氣單胞菌（Aeromonas sp. MTB）。該菌與其他氣單胞菌不同的是具有獨特的腸道定植能力，病理因素（如濫用抗生素、腸損傷物質）可促進MTB在腸道內定植，一旦定植，極難清除。即使腸道看似完全恢復，仍持續潛伏在腸道中，在條件適合時可再次活躍增殖。這一特征可以解釋為什么人UC反復發作、長年不愈。

為了驗證MTB感染能否通過破壞常駐巨噬細胞屏障在小鼠體內誘導與人類UC相似的腸炎，研究團隊分別在野生型C57BL/6J小鼠和年輕的IL-10缺陷小鼠（6-8周，未發腸炎）中構建了MTB慢性腸炎模型。發現：隨著誘導周期的增加，動物出現顯著的體重減輕、膿血便、腹瀉等癥狀，且呈進行性加重；小鼠結腸常駐巨噬細胞數量顯著減少，出現嚴重的組織病理病變（炎性細胞浸潤，隱窩扭曲和膿腫），并伴隨IL-17炎癥因子的特征性升高。以上變化與人類UC的病理病變十分相似。由此證實，MTB菌可能是人UC的致病菌。另外，如果預先清除腸道巨噬細胞，MTB菌感染后并不能加重腸炎癥狀，再次證實MTB感染引起的腸炎的細胞靶點是巨噬細胞。

除氣溶素外，氣單胞菌存在其它毒力因子。研究團隊為了確定氣溶素是否為MTB感染致病的關鍵毒素，構建了氣溶素缺陷的（△aer）MTB菌株。△aer MTB依然具有腸道定植能力，但其感染并不能破壞巨噬細胞屏障或加重DSS誘導的腸炎。只有在△aer MTB菌株中回補氣溶素基因，才能再次獲得了腸炎致病性。該結果證實，氣溶素是MTB誘導腸炎發生的關鍵致病因子。其他氣單胞菌，如A.veronii (ATCC 35624, TH0426)，也能夠分泌氣溶素，但是并不能破壞巨噬細胞屏障，證實腸道定植能力是MTB致病的先決條件。

為了分析MTB菌感染與UC的臨床相關性，團隊分析了來自全國10個省市的UC患者，發現79例潰瘍性結腸炎患者中，72.15%糞便樣本是MTB陽性，而430例健康對照中陽性率僅為11.52%。10例UC腸道組織樣本中有4例患者的氣溶素蛋白檢測為陽性，并且主要與巨噬細胞共定位，而5例正常對照樣本則沒有氣溶素信號。以上流行病學研究表明MTB感染與UC顯著相關。

為探討新的治療方法，研究者制備了氣溶素中和抗體。當將該抗體預先注射到小鼠體內，幾乎可以完全預防MTB菌誘導的腸炎。相對于未治療組，治療組有完整的常駐巨噬細胞屏障，腸道組織形態和炎癥因子水平與未感染MTB的小鼠水平相當。作者還初步探索了抗氣溶素單抗在小鼠MTB腸炎嚴重的后期進行治療干預的療效，結果顯示該單抗也有顯著的治療效果（圖2）。

圖2.抗氣溶素抗體緩解MTB誘導的腸炎

圖3.研究機制圖：氣單胞菌變種MTB通過破壞巨噬細胞屏障增加UC易感性

綜上所述，該研究發現結腸常駐巨噬細胞屏障破壞是UC發生的早期關鍵事件，這種巨噬細胞屏障損傷由一種氣單胞菌的新變種MTB感染所引起，其機制是：在病理條件下（如抗生素或腸道損傷），MTB在腸道內長期定植、產生氣溶素，不斷地破壞巨噬細胞屏障，導致腸道炎癥敏感性升高和腸炎發生（圖3）。MTB菌和氣溶素在UC患者糞便和腸道組織中的流行病學分布顯著高于對照人群。氣溶素和MTB菌可能是未來UC診斷和治療的新靶點。研究者預測中和抗體療法、殺菌療法（如噬菌體）等可能成為治療UC的新一代、高效的治療手段。

編輯、審核：石瑾鵬

版權聲明：本文由“TOP大學來了”綜合自“南京大學、science”，文章轉摘只為學術傳播，如涉及侵權問題，請聯系我們，我們將及時修改或刪除。