確定細胞衰老中的一個關鍵調節因子

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研究發現核蛋白Pin1在衰老調節中起關鍵作用，為衰老治療的發展開辟了新方向。

細胞衰老是指細胞永久性停止分裂的狀態，這一過程在長壽研究中至關重要，因為它與衰老和癌癥預防密切相關。當細胞老化或遭遇致癌刺激時，它們停止分裂，從而防止潛在腫瘤細胞的增殖。然而，衰老是一把雙刃劍，衰老細胞及其釋放的有害物質與多種年齡相關疾病有關，比如糖尿病、骨質疏松、心血管疾病、中風、阿爾茨海默病及其他癡呆癥、癌癥和骨關節炎。此外，衰老還與視力、運動能力和認知功能的惡化有關。

最近，普渡大學的一項研究發表在分子與細胞蛋白組學上，探討了核蛋白Pin1在調節這一重要細胞過程中的作用，為未來的治療干預提供了有希望的啟示。

Longevity.Technology：衰老已成為研究衰老和癌癥的一個重要焦點，這對開發衰老治療具有重要意義——這些治療旨在調節衰老過程，甚至消除衰老細胞。通過理解衰老的分子機制，研究人員希望開發出干預措施，延緩衰老相關疾病的發生，或增強衰老細胞的清除，從而減緩或預防與年齡相關的疾病，延長健康壽命。

這項研究由烏瑪·阿里亞爾博士及其團隊主導，利用先進的蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學技術探討了由致癌基因誘導的衰老（OIS）相關的復雜蛋白質網絡。研究人員特別調查了Pin1的作用，Pin1是一種肽基脯氨酸順反異構酶。在致癌基因如Ras的激活下，OIS作為一種保護機制，阻止了那些可能具有腫瘤突變的細胞增殖。

研究人員使用人肺成纖維細胞作為研究模型，這些細胞通過激活致癌Ras變體ER而被誘導進入衰老狀態。觀察到核蛋白質組和磷酸化蛋白質組發生了顯著變化，團隊發現Pin1是PML核體（PML-NBs）的關鍵調節因子。PML-NBs是參與多種細胞過程的動態結構體，包括腫瘤抑制和基因組穩定性的維持。研究揭示Pin1與PML蛋白相互作用，通過依賴磷酸化的機制來調節其結構和功能 [1]。

“識別Pin1在癌基因誘導的衰老中的作用對于理解驅動細胞進入衰老的機制至關重要，”參與該研究的博士生羅德里戈·莫哈勒姆說。“理解衰老有助于我們認識老化過程，以及為什么隨著年齡增長，我們的身體會變得更加脆弱。這可能會促使我們制定更先進的治療策略，幫助老年人過上更健康、更積極的生活 [2]。”

研究發現，Pin1的缺失導致PML-NB形成減少，以及衰老標志物的相應下降——這表明Pin1不僅有助于衰老表型的形成，還通過穩定PML-NB發揮腫瘤抑制因子的作用 [1]。

進一步分析強調了PML在特定位點的磷酸化，這似乎受到Pin1的調控。這些修飾與腫瘤抑制蛋白的招募到PML-NBs相關——這一過程對衰老的正確執行至關重要。值得注意的是，PML在S518等位點的磷酸化促進了Pin1介導的異構化，促進某些蛋白質的降解，防止它們聚集，可能會導致細胞功能出現問題 [1].

研究結果說明了OIS的復雜性，它涉及多種蛋白質和翻譯后修飾（PTM）。這些PTM，包括磷酸化和SUMO化，在調節關鍵蛋白質（如p53）方面發揮著至關重要的作用，p53通過與Pin1的相互作用而被穩定和激活。研究還表明，Pin1的耗竭可能導致與腫瘤啟動相關的蛋白質（如STAT3和L1CAM）異常增加，突顯了Pin1在調節細胞增殖和衰老方面所維持的微妙平衡。

這些發現的意義為治療方法的開發提供了潛在的途徑。通過針對涉及Pin1和PML-NBs的調控通路，可能提高衰老細胞的清除效率，或防止它們對周圍組織造成損害。創造更高效的細胞，能夠反復回收蛋白質，而不是讓它們聚集，這可能會成為一種新療法，適用于阿爾茨海默病等患者。

正如Aryal博士所指出的：“衰老與神經系統疾病有直接聯系。如果我們能夠識別衰老過程的分子特征，我們可能能夠找出生物標志物，來指示一個人是否更容易發展為阿爾茨海默病，我們也可以開發藥物和療法來減緩病情的進展[2]。”

[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10864342/
[2] https://vet.purdue.edu/news/pvr-s2024-demystifying-the-aging-process.php