Trends Pharmacol Sci |?曹流團隊系統闡述Sirtuins在阿爾茨海默病中的關鍵作用和治療潛力

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一種以認知功能進行性下降為主要特征的神經退行性疾病，目前尚無能夠逆轉疾病進程的有效療法。近年來，Sirtuins作為一類依賴NAD+的去乙酰化酶，在調控Aβ沉積、Tau蛋白異常聚集、神經炎癥及線粒體功能等多個AD核心病理環節中發揮關鍵作用，因而成為極具潛力的治療靶點。

近日，中國醫科大學曹流教授團隊在Trends in Pharmacological Sciences (TIPS) 期刊上在線發表了題為Sirtuins in Alzheimer’s disease: mechanistic insights and therapeutic opportunities的系統綜述，全面總結了Sirtuins蛋白家族在AD發生發展中的多重作用及其作為治療靶點的潛力。

曹流教授團隊長期致力于Sirtuins在神經退行性疾病中作用機制的研究，尤其在阿爾茨海默病領域取得了一系列突破性進展。團隊先后在Cell Reports（2022年），Aging Cell（2023年）及Science Signaling（2024年）雜志發表研究論文闡明了SIRT1，SIRT2和SIRT6通過調控淀粉樣前體蛋白（APP）翻譯后修飾參與AD發生發展的新機制。正是基于這些系統而深入的研究成果，曹流教授獲得TIPS編輯部特邀，撰寫本篇綜述，全面梳理該領域的最新進展與未來方向。

在本篇綜述中，作者詳細闡述了不同Sirtuins亞型在AD中的雙重或特異性作用，并重點評估了靶向它們的治療策略。例如，SIRT1在減輕AD病理特征、調控自噬、DNA修復和神經保護中發揮關鍵作用；SIRT2雖在神經元中可能促進病理進程，但在膠質細胞中卻具備一定的保護功能，抑制SIRT2則可改善AD小鼠的認知功能障礙；SIRT3作為線粒體關鍵去乙酰化酶，其下調與線粒體功能障礙和氧化應激密切相關；而SIRT6則通過減輕AD病理、表觀遺傳調控和DNA修復機制延緩疾病進展。文章系統評價了多種靶向Sirtuins的小分子化合物在AD模型及臨床試驗中的治療效果，包括天然產物如白藜蘆醇、槲皮素，以及合成化合物如MDL-800、AK-7等，展現了從“對癥”治療轉向“對因”治療的廣闊前景。

此外，該綜述也指出了當前Sirtuins研究面臨的挑戰，包括如何實現亞型特異性調控、提高小分子化合物的血腦屏障穿透效率、以及推動其在臨床中的轉化應用。作者提出，未來研究應聚焦于開發具有組織與細胞類型選擇性的Sirtuins調節劑，并將其與現有免疫療法聯合使用，形成多靶點協同治療策略。

中國醫科大學曹流教授、羿菲副研究員、王亮教授、宋曉宇教授和白寧副研究員為文章的共同通訊作者。

https://authors.elsevier.com/a/1mAPJbg0ksdIe

制版人： 十一

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