Adv Sci丨解鎖表觀遺傳與細胞機械力學調(diào)控骨骼肌發(fā)育與再生的核心機制

骨骼肌再生作為一個高度協(xié)調(diào)的過程，依賴于肌肉干細胞（MuSCs）的定向分化，其命運決定則受復雜的表觀遺傳與轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)調(diào)控。其中，超級增強子（Super-enhancers, SEs）作為一類能強力驅(qū)動譜系關(guān)鍵基因表達的大型增強子簇，是調(diào)控細胞命運（含肌生成）與組織再生的核心表觀遺傳元件。尤其值得關(guān)注的是，由細胞外基質(zhì)硬度和細胞張力等來源的機械力，可通過調(diào)節(jié)SE活性重塑表觀遺傳景觀，此機制已引發(fā)廣泛關(guān)注，但其核心機制尚不明確。

近日，廣西大學動物科學技術(shù)學院動物生殖調(diào)控與遺傳改良團隊的韋英明、鄧彥飛和楊素芳教授合作（第一作者為張瑞門助理教授）在Advanced Science雜志上在線發(fā)表文章The Evolutionarily Conserved TPM1 Super-Enhancer Drives Skeletal Muscle Regeneration via Mechanotransduction Signaling，團隊通過跨物種（牛、小鼠、人）基因組數(shù)據(jù)分析，首次揭示了TPM1基因超級增強子（TPM1_SE）在骨骼肌再生中的核心、保守性作用，闡明了其通過整合表觀遺傳調(diào)控與細胞機械力學信號，協(xié)同促進肌肉生成的新機制。

該研究發(fā)現(xiàn)在原肌球蛋白1（TPM1）基因座內(nèi)存在一個進化上保守的超級增強子（TPM1_SE），可能連接表觀遺傳調(diào)控與細胞機械力學信號傳導。TPM1_SE在物種間以不同的轉(zhuǎn)錄輸出形式精準調(diào)控TPM1基因座：在小鼠中，主要驅(qū)動線性TPM1 mRNA的轉(zhuǎn)錄，促進肌管生成；在牛中，則特異性調(diào)控一種環(huán)狀RNA—CircTPM1的表達，后者在肌肉分化中顯著上調(diào)。功能實驗表明，敲除TPM1_SE會嚴重損害MuSCs的分化能力，導致細胞剛度降低，并顯著延緩體內(nèi)肌肉損傷后的再生進程。

機制上，TPM1_SE通過TEAD4介導的染色質(zhì)環(huán)化驅(qū)動線性TPM1 mRNA（小鼠）和CircTPM1（牛）的表達，從而協(xié)調(diào)肌管形成過程中的細胞骨架重組。這些效應(yīng)通過TPM1_SE與NKX2.2相互作用進而激活PI3K/AKT這一經(jīng)典的力學敏感信號通路；TPM1_SE的缺失會破壞NKX2.2-PI3K/AKT信號傳導。更重要的是，CircTPM1可直接結(jié)合肌球蛋白重鏈 10（MYH10），增強MYL3依賴性肌動球蛋白組裝，從而促進肌管形成過程中的細胞骨架重組。該研究進一步確立了TPM1_SE作為整合表觀遺傳調(diào)控與生物力學輸出的進化保守樞紐。

總之，該研究揭示了表觀遺傳調(diào)控與細胞機械力學如何協(xié)同調(diào)控MuSCs分化及肌肉發(fā)育的機制。該研究不僅深化了對肌肉生成機制的理解，也為肌肉退行性疾病治療和畜牧業(yè)肉質(zhì)改良提供了新的理論依據(jù)和潛在靶點。

感謝廣西大學石德順教授在本研究中給予指導和提供研究平臺。

原文鏈接：http://doi.org/10.1002/advs.202514271

制版人：十一

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