Research丨冼勛德團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)KIF13B-PLIN5通路：開辟膿毒癥心肌保護(hù)治療新路徑

膿毒癥是一種宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引發(fā)的危及生命的器官功能障礙，至今仍是全球范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡的主要原因。盡管支持性治療和抗菌療法已取得顯著進(jìn)展，但膿毒癥的臨床管理仍面臨巨大的挑戰(zhàn)。膿毒癥誘導(dǎo)的心功能障礙（SICD）作為常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，顯著增加了患者死亡率，其相關(guān)死亡率高達(dá)70%至90%，已成為預(yù)后不良的關(guān)鍵決定因素。SICD的復(fù)雜病理生理機(jī)制涉及全身性炎癥反應(yīng)、線粒體功能損傷，以及心臟能量代謝和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)的嚴(yán)重紊亂等多重因素的相互作用。因此，破解當(dāng)前治療困境，亟需通過探尋新的作用靶點(diǎn)來開辟治療新途徑。

近日，北京大學(xué)冼勛德教授團(tuán)隊(duì)在期刊Research雜志上發(fā)表了題為

KIF13B Attenuates Sepsis-Induced Myocardial Dysfunction through Stabilization of PLIN5

本研究通過分析GEO數(shù)據(jù)庫及在兩種膿毒癥小鼠模型心臟組織和心肌細(xì)胞中的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)KIF13B表達(dá)顯著降低，提示其與膿毒癥心肌病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。為進(jìn)一步探究其功能，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了Kif13b基因敲除小鼠，并發(fā)現(xiàn)該基因的缺失顯著增加了膿毒癥小鼠的死亡率，加劇了心功能損傷，同時(shí)伴隨心臟組織中脂質(zhì)蓄積現(xiàn)象，表明Kif13b在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝中具有關(guān)鍵作用。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，敲低Kif13b會(huì)加重LPS誘導(dǎo)的脂質(zhì)沉積與線粒體功能障礙，而過表達(dá)Kif13b則表現(xiàn)出明顯的保護(hù)效應(yīng)。

為深入解析其作用機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)分析，篩選出在脂質(zhì)代謝相關(guān)基因中變化最為顯著的分子Plin5，并在細(xì)胞模型中驗(yàn)證其功能。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在Kif13b缺失背景下，恢復(fù)Plin5水平可有效緩解LPS刺激所引起的脂質(zhì)蓄積與線粒體功能抑制；而在Kif13b過表達(dá)條件下敲低Plin5，則Kif13b的保護(hù)作用被顯著削弱，表明Plin5位于Kif13b下游發(fā)揮關(guān)鍵作用。進(jìn)一步機(jī)制研究揭示，KIF13B 能夠與 PLIN5 發(fā)生直接相互作用。在 KIF13B 缺失的情況下，PLIN5 的蛋白水平顯著下降，這一現(xiàn)象可能源于其通過溶酶體途徑的降解增強(qiáng)，進(jìn)而影響了細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)的正常降解過程。上述結(jié)果共同支持以下分子模型：KIF13B 在細(xì)胞質(zhì)中與 PLIN5 結(jié)合，一方面抑制 PLIN5 的溶酶體降解，穩(wěn)定其細(xì)胞內(nèi)豐度；另一方面促進(jìn) PLIN5 向脂滴和線粒體運(yùn)輸，使得PLIN5 充分發(fā)揮其生理作用。

最后，研究團(tuán)隊(duì)利用AAV9載體在小鼠體內(nèi)過表達(dá)Plin5，成功改善了膿毒癥心肌病相關(guān)表型，證實(shí)了Kif13b-Plin5信號軸在疾病發(fā)生中的關(guān)鍵地位及其作為潛在治療靶點(diǎn)的可行性。該研究系統(tǒng)闡釋了Kif13b通過調(diào)控Plin5穩(wěn)定性影響脂質(zhì)代謝與線粒體功能、進(jìn)而參與膿毒癥心肌病進(jìn)程的分子機(jī)制，不僅深化了對該疾病病理機(jī)制的理解，也為相關(guān)治療策略的開發(fā)提供了新方向與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

北京大學(xué)心血管研究所冼勛德研究員為本文通訊作者。博士生章連心、博士后苗國琳、博士生梅思、韓雨非為本文共同第一作者。本研究得到北京大學(xué)心血管所黃薇副教授的幫助。

原文鏈接：https://spj.science.org/doi/abs/10.34133/research.1033

制版人：十一

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